Spindulinė terapija padeda įveikti atsparumą imunoterapijai kai kurių vėžio rūšių atveju

Naujame tyrime, kurį atliko Johnso Hopkinso Kimmelio vėžio centro Bloomberg-Kimmel imuninės onkologijos instituto ir Nyderlandų vėžio instituto mokslininkai, teigiama, kad aktyvuojant imuninę sistemą, spindulinė terapija tam tikrus imunoterapijai atsparius navikus padaro jautrius gydymui, todėl pacientams duodama teigiamų rezultatų.

Žurnale „Nature Cancer“ paskelbtame tyrime mokslininkai išsamiai išnagrinėjo nesmulkialąstelinio plaučių vėžio molekulinę biologiją, norėdami išsiaiškinti, kas vyksta ląstelių ir molekulių lygmenyje laikui bėgant, kai vėžys gydomas spinduline terapija, po kurios taikoma imunoterapija, arba vien imunoterapija.

Jie nustatė, kad spindulinė terapija kartu su imunoterapija sukėlė sisteminį priešnavikinį imuninį atsaką plaučių vėžio atveju, kuris paprastai nereaguoja į imunoterapiją. Kombinuotas gydymas taip pat parodė geresnį klinikinį atsaką pacientams, kurių navikai rodė atsparumo imunoterapijai požymius.

Kliniškai gauti rezultatai rodo, kad radioterapija gali padėti įveikti kai kurių pacientų atsparumą imunoterapijai.

„Plaučių vėžio atvejų pogrupyje, kai paprastai nesitikime terapinio atsako, spindulinė terapija gali būti ypač veiksminga padedant apeiti pirminį atsparumą imunoterapijai; tai gali būti taikoma ir įgytam atsparumui“, – teigė vyresnysis tyrimo autorius Valsamo („Elsa“) Anagnostou, MD, PhD, Viršutinės oro ir virškinamojo trakto navikų programos bendras direktorius, Krūtinės ląstos onkologijos bioarchyvų direktorius, Tiksliosios onkologijos analizės grupės vadovas, Molekulinės onkologijos grupės bendras direktorius ir Johnso Hopkinso universiteto Tiksliosios medicinos plaučių vėžio srityje centro bendras direktorius.

Mokslininkai jau seniai siekia geriau suprasti, kodėl kai kurie navikai tampa atsparūs imunoterapijai – gydymo strategijai, kuri naudoja organizmo imuninę sistemą kovai su vėžio ląstelėmis – ir kaip nutraukti šį atsparumą.

Radioterapija buvo pasiūlyta kaip galimas būdas sukelti sisteminį imuninį atsaką per unikalų reiškinį, vadinamą abscopaliniu efektu.

Spindulinė terapija, veikianti pirminę naviko vietą, paprastai sunaikina naviko ląsteles ir išskiria jų turinį į vietinę mikroaplinką. Kartais imuninė sistema atpažįsta šį turinį, „išmoksta“ naviko molekulinį pirštų atspaudą ir tada aktyvuoja imunines ląsteles visame kūne, kad šios pultų vėžio ląsteles kitose naviko vietose, į kurias nebuvo nukreipta spinduliuotė, įskaitant tas, kurios yra toli nuo pirminės vietos.

Dėl šio poveikio spindulinė terapija galėtų pagerinti imunoterapijos veiksmingumą nuo vėžio net ir tose srityse, kurios nebuvo apšvitintos. Tačiau mažai žinoma apie abscopalinio efekto molekulinę biologiją ar kaip numatyti, kada ir kuriems pacientams jis pasireikš.

Norėdami ištirti šį reiškinį, Anagnostou ir jos kolegos paėmė mėginius iš plaučių vėžiu sergančių pacientų skirtingu gydymo metu ir iš skirtingų kūno vietų, o ne tik iš pirminio naviko.

Jie bendradarbiavo su Willemijnu Thielenu ir Paulu Baasu iš Nyderlandų vėžio instituto, kurie atliko II fazės klinikinį tyrimą, kurio metu buvo nagrinėjamas radioterapijos, po kurios taikyta imunoterapija, konkrečiai PD-1 inhibitorius pembrolizumabas, poveikis.

Padedama Thieleno ir Baaso, Anagnostou komanda išanalizavo 293 kraujo ir naviko mėginius iš 72 pacientų, paimtus pradžioje ir praėjus trims–šešioms savaitėms po gydymo pradžios. Kontrolinės grupės pacientai gavo tik imunoterapiją, o eksperimentinės grupės pacientai – spindulinę terapiją, o po to – imunoterapiją.

Tuomet komanda atliko mėginių daugiafunkcinę analizę, tai yra, jie sujungė įvairius „-omikos“ įrankius, įskaitant genomiką, transkriptomiką ir įvairius ląstelių tyrimus, kad giliai apibūdintų, kas vyksta imuninėje sistemoje sistemiškai ir vietinėje navikų, kurie nebuvo tiesiogiai veikiami radiacijos, mikroaplinkoje.

Visų pirma, komanda daugiausia dėmesio skyrė imunologiškai „šaltiems“ navikams – navikams, kurie paprastai nereaguoja į imunoterapiją. Šiuos navikus galima atpažinti pagal tam tikrus biožymenis: mažą mutacijų krūvį, PD-L1 baltymo ekspresijos trūkumą arba mutacijų buvimą Wnt signalizacijos kelyje.

Po spindulinės ir imunoterapijos komanda nustatė, kad „šaltieji“ navikai, esantys toli nuo spindulinės terapijos vietos, patyrė reikšmingą naviko mikroaplinkos reorganizaciją. Anagnostou tai apibūdina kaip navikų „atšilimą“ – perėjimą nuo mažo arba visiško imuninio aktyvumo prie uždegiminių sričių, kuriose pastebimas ryškus imuninis aktyvumas, įskaitant naujų ir jau esamų T ląstelių populiacijų plitimą.

„Mūsų rezultatai pabrėžia, kaip spinduliuotė gali sustiprinti sisteminį priešvėžinį imuninį atsaką plaučių vėžyje, kuris greičiausiai nereaguotų vien į imunoterapiją“, – teigė pagrindinis tyrimo autorius Justinas Huangas, vadovavęs daugiafunkcinėms analizėms.

„Mūsų darbas pabrėžia tarptautinio ir tarpdisciplininio bendradarbiavimo vertę pritaikant vėžio biologijos žinias klinikiniame lygmenyje.“ Huangui buvo įteikta 2025 m. Paulo Ehrlicho tyrimų premija, pripažįstant jaunųjų tyrėjų ir jų vadovų proveržio atradimus Johnso Hopkinso universiteto Medicinos mokykloje.

Bendradarbiaudama su Kelly Smith, daktare, Kimmel vėžio centro onkologijos docente ir Bloomberg-Kimmel imuninės onkologijos instituto tyrėja, Anagnostou komanda daugiausia dėmesio skyrė pacientams, kurie ilgą laiką išgyveno taikydami kombinuotą spindulinę ir imunoterapiją, ir atliko funkcinį testą, kad pamatytų, ką šių pacientų T ląstelės veikia organizme.

Ląstelių kultūrose jie patvirtino, kad T ląstelės išsiplėtė pacientams, gaunantiems radiaciją ir imunoterapiją, iš tiesų atpažino specifinius neoantigenus, susijusius su mutacijomis pacientų navikuose.

Galiausiai, stebėdama pacientų rezultatus klinikiniame tyrime, komanda pastebėjo, kad pacientams, kuriems buvo imunologiškai šalti navikai, kurie buvo „sušildyti“ spindulinės terapijos, gydymo rezultatai buvo geresni nei tiems, kurie negavo spindulinės terapijos.

„Tai buvo nepaprastai įdomu ir iš tikrųjų vainikavo visą procesą“, – sako Anagnostou. „Mes ne tik dokumentavome abscopalinį efektą, bet ir susiejome imuninį atsaką su klinikiniais rezultatais navikuose, kurie paprastai neturėtų reaguoti į imunoterapiją.“

Naudodama mėginius iš tų pačių pacientų grupių, komanda dabar dirba, kad nustatytų organizmo atsaką į imunoterapiją, aptikdama kraujyje cirkuliuojančią naviko DNR (ctDNR). Darbas buvo pristatytas balandžio 28 d. Čikagoje vykusiame metiniame Amerikos vėžio tyrimų asociacijos susitikime.