TAF1 funkcijos atradimas galėtų pakeisti vėžio terapiją

Naujas tyrimas, kuriam vadovavo Stephenas D. Nimeris, MD, Majamio Millerio universiteto medicinos mokyklos Sylvesterio visapusiško vėžio centro direktorius, parodo, kaip pagrindinė molekulė reguliuoja naujų kraujo ląstelių gamybą – procesą, vadinamą hematopoeze, kuris sutrinka sergant vėžiu. Šie rezultatai gali paskatinti kurti naujas terapines strategijas, skirtas šiai molekulei – genų reguliatoriui, vadinamam TAF1.

Nauji duomenys „ne tik meta iššūkį esamiems hematopoetinės reguliacijos modeliams, bet ir sudaro pagrindą novatoriškiems klinikiniams pritaikymams“, – teigė dr. Raminas Shiekhattaras, tyrimo bendraautoris, Sylvesterio centro Vėžio epigenetikos programos direktorius ir Vėžio genomikos ir epigenetikos skyriaus vedėjas. Straipsnis buvo paskelbtas 2025 m. liepos 16 d. žurnale „ Developmental Cell“.

Bendradarbiavimas

Ilgamečiai bendradarbiai Nimer, Sheikhattar ir jų kolegos anksčiau pranešė, kad TAF1 deaktyvavimas slopina ligą ūminės mieloidinės leukemijos modelyje, kurį sukelia nenormalus genų reguliatorius AML1-ETO.

Jie nustatė, kad TAF1 sąveikauja su AML1-ETO baltymu, kad aktyvuotų vėžį sukeliančius genus.

TAF1 yra didelio molekulinio komplekso, kuris jungiasi prie DNR ir padeda aktyvuoti genus, dalis. Šis kompleksas dalyvauja inicijuojant transkripciją – RNR sintezės iš DNR procesą.

Dabartiniame tyrime mokslininkai atidžiau panagrinėjo, kaip TAF1 veikia normalios kraujo ląstelių vystymosi metu.

Parama ląstelių brendimui

Kraujo ląstelės susidaro iš nesubrendusių kaulų čiulpų ląstelių, vadinamų hematopoetinėmis kamieninėmis ląstelėmis (HSC).

HSC yra galingos ląstelės. Jos naudojamos transplantacijoms. Jos atlieka dvi pagrindines funkcijas: gebėjimą atsinaujinti ir diferencijuotis į subrendusias ląstelių rūšis, įskaitant imunines ląsteles (T ir B ląsteles), mieloidines ląsteles (neutrofilus ir monocitus), trombocitus ir raudonuosius kraujo kūnelius. Šis procesas vadinamas linijos įsipareigojimu.

Nauji duomenys rodo, kad TAF1 yra būtinas tinkamam genų, susijusių su linijų specializacija suaugusiesiems, aktyvavimui, tačiau atlieka mažesnį vaidmenį palaikant HSC savęs atsinaujinimą. Taip pat įrodyta, kad TAF1 veikia kitaip embriogenezės metu, kai kraujo gamybos poreikis yra daug didesnis.

„TAF1, atrodo, yra pagrindinis molekulinis jungiklis, integruojantis transkripcijos signalus, kad subalansuotų kamieninių ląstelių palaikymą ir diferenciaciją suaugusiesiems“, –
teigė tyrimo bendraautoris dr. Raminas Sheikhattaras.

Ginčijant nusistovėjusias sąvokas

Anksčiau buvo manoma, kad TAF1 ir jo kompleksas yra būtini visų genų aktyvavimui per visą bet kurios ląstelės gyvenimą.

Tačiau naujajame tyrime pateikiami įrodymai, kad TAF1 atlieka selektyvesnį vaidmenį, įskaitant pirmenybę teikiantį genų, kurie sukelia HSC diferenciaciją į brandžius kraujo kūnelius, aktyvavimui.

„Labiausiai stebina tai, kad suaugusios HSC gali išgyventi be esminio bendrojo transkripcijos faktoriaus ir kad TAF1 praradimas paveikia tik su diferenciacija susijusius genus, o ne genus, kurie palaiko savęs atsinaujinimą“, –
teigė pirmasis tyrimo autorius dr. Fan Liu.

Nimero komanda kartu su bioinformatiku dr. Felipe Beckedorffu taip pat nustatė, kad TAF1 ne tik sukelia transkripciją, bet ir pašalina papildomą transkripcijos proceso „stabdymą“.

Ateities perspektyvos

Būsimi tyrimų klausimai apima tyrimą, ar TAF1 atlieka panašias funkcijas kitose vėžio kamieninėse ląstelėse, pavyzdžiui, gaubtinės žarnos ar smegenų ląstelėse.

Tuo tarpu šie atradimai suteikia postūmį tyrimams, susijusiems su vaistais, kurie veikia TAF1, o tokie junginiai šiuo metu yra kuriami.

Vienas iš hematologijos iššūkių yra rasti vaistų, kurie naikintų vėžio ląsteles netrikdydami normalios kraujodaros. Šie duomenys rodo, kad TAF1 inhibitoriai gali atitikti šį kriterijų: TAF1 slopinimas netrikdo kamieninių ląstelių atsinaujinimo ar kraujo ląstelių gamybos – gyvybiškai svarbių procesų.

„Pagrindinis klausimas buvo, ar TAF1 slopinimas sutrikdytų normalų kraujodaros procesą. Šiame straipsnyje teigiama, kad ne“, –
sako dr. Stevenas Nimeris.

Kiti galimi taikymai apima TAF1 naudojimą HSC išplitimui laboratorijoje pagerinti, o tai galėtų pagerinti kamieninių ląstelių transplantacijos efektyvumą.