Pagrindiniai odos funkciniai vienetai, susiję su odos defektų gijimu ir randų susidarymu

Yra daug lipnių molekulių – jos visos sukuria atraminį tinklą, kuriuo juda ląstelės, prisijungdamos prie tam tikrų receptorių ląstelių membranų paviršiuje, perduodamos informaciją viena kitai naudodamos tarpininkus: citokinus, augimo faktorius, azoto oksidą ir kt.

Bazinis keratinocitas

Bazinis keratinocitas yra ne tik epidermio motininė ląstelė, iš kurios atsiranda visos viršutinės ląstelės, bet ir mobili bei galinga bioenergetinė sistema. Jis gamina daug biologiškai aktyvių molekulių, tokių kaip epidermio augimo faktorius (EGF), į insuliną panašūs augimo faktoriai (IGF), fibroblastų augimo faktoriai (FGF), trombocitų augimo faktorius (PDGF), makrofagų augimo faktorius (MDGF), kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF), transformuojantis augimo faktorius alfa (TGF-a) ir kt. Sužinoję apie epidermio pažeidimą per informacines molekules, baziniai keratinocitai ir prakaito liaukų bei plaukų folikulų kambio ląstelės pradeda aktyviai daugintis ir judėti žaizdos dugnu, kad ji epitelizuotųsi. Stimuliuojami žaizdos detrito, uždegimo mediatorių ir sunaikintų ląstelių fragmentų, jie aktyviai sintetina augimo faktorius, kurie skatina spartesnį žaizdų gijimą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kolagenas

Pagrindinis jungiamojo ir randinio audinio struktūrinis komponentas yra kolagenas. Kolagenas yra labiausiai paplitęs baltymas žinduoliams. Jį sintetina fibroblastai odoje iš laisvųjų aminorūgščių, esant kofaktoriui – askorbo rūgščiai, ir jis sudaro beveik trečdalį visos žmogaus baltymų masės. Jame yra nedideli prolino, lizino, metionino, tirozino kiekiai. Glicinas sudaro 35 %, o hidroksiprolinas ir hidroksilizinas – po 22 %. Apie 40 % jo randama odoje, kur jį reprezentuoja I, III, IV, V ir VII tipo kolagenas. Kiekvienas kolageno tipas turi savo struktūrines ypatybes, pageidaujamą lokalizaciją ir atitinkamai atlieka skirtingas funkcijas. III tipo kolagenas susideda iš plonų fibrilių, odoje jis vadinamas tinkliniu baltymu. Didesniais kiekiais jo yra viršutinėje dermos dalyje. I tipo kolagenas yra labiausiai paplitęs žmogaus kolagenas, jis sudaro storesnes giliųjų dermos sluoksnių fibriles. IV tipo kolagenas yra pamatinės membranos komponentas. V tipo kolagenas yra kraujagyslių ir visų dermos sluoksnių dalis, o VII tipo kolagenas sudaro „tvirtinimo“ fibriles, kurios jungia pamatines membranas su dermos papiliariniu sluoksniu.

Pagrindinė kolageno struktūra yra tripletinė polipeptidinė grandinė, sudaranti trigubos spiralės struktūrą, kurią sudaro skirtingų tipų alfa grandinės. Yra 4 alfa grandinių tipai, jų derinys lemia kolageno tipą. Kiekvienos grandinės molekulinė masė yra apie 120 000 kDa. Grandinių galai yra laisvi ir nedalyvauja spiralės formavime, todėl šie taškai yra jautrūs proteolitiniams fermentams, ypač kolagenazei, kuri specifiškai ardo ryšius tarp glicino ir hidroksiprolino. Fibroblastuose kolagenas yra tripletinių prokolageno spiralių pavidalu. Po ekspresijos tarpląstelinėje matricoje prokolagenas paverčiamas tropokolagenu. Tropokolageno molekulės yra sujungtos viena su kita 1/4 ilgio poslinkiu, fiksuotos disulfidiniais tilteliais ir taip įgauna juostelės formos dryžuotumą, matomą elektroniniu mikroskopu. Kolageno molekulėms (tropokolagenui) patekus į tarpląstelinę aplinką, jos susijungia į kolageno skaidulas ir pluoštus, kurie sudaro tankius tinklus, sukurdami tvirtą karkasą dermoje ir poodyje.

Subfibrilės turėtų būti laikomos mažiausiu subrendusio žmogaus odos dermos kolageno struktūriniu vienetu. Jų skersmuo yra 3–5 μm ir jos yra spirališkai išsidėsčiusios išilgai fibrilės, kuri laikoma antros eilės kolageno struktūriniu elementu. Fibrilių skersmuo yra nuo 60 iki 110 μm. Kolageno fibrilės, sugrupuotos į ryšulius, sudaro kolageno skaidulas. Kolageno skaidulos skersmuo yra nuo 5–7 μm iki 30 μm. Glaudžiai išsidėsčiusios kolageno skaidulos sudaro kolageno ryšulius. Dėl kolageno struktūros sudėtingumo, spiralinių tripletinių struktūrų, sujungtų įvairių eilių skersiniais ryšiais, kolageno sintezė ir katabolizmas trunka ilgą laiką, iki 60 dienų.

Odos traumos sąlygomis, kurias visada lydi hipoksija, puvimo produktų ir laisvųjų radikalų kaupimasis žaizdoje, padidėja fibroblastų proliferacinis ir sintetinis aktyvumas, o jie reaguoja padidėjusia kolageno sinteze. Yra žinoma, kad kolageno skaidulų susidarymui reikalingos tam tikros sąlygos. Taigi, silpnai rūgšti aplinka, kai kurie elektrolitai, chondroitino sulfatas ir kiti polisacharidai pagreitina fibrillogenezę. Vitaminas C, katecholaminai, nesočiosios riebalų rūgštys, ypač linolo, slopina kolageno polimerizaciją. Kolageno sintezės ir skaidymo savireguliaciją taip pat reguliuoja tarpląstelinėje aplinkoje esančios aminorūgštys. Taigi, polikatijonas poli-L lizinas slopina kolageno biosintezę, o polianijonas poli-L glutamatas ją stimuliuoja. Dėl to, kad kolageno sintezės laikas vyrauja prieš jo skaidymo laiką, žaizdoje susidaro didelis kolageno kaupimasis, kuris tampa būsimo rando pagrindu. Kolageno skaidymas atliekamas pasitelkiant specialių ląstelių ir specifinių fermentų fibrinolizinį aktyvumą.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kolagenazė

Specifinis fermentas, skaidantis dažniausiai odoje aptinkamus I ir III tipo kolagenus, yra kolagenazė. Tokie fermentai kaip elastazė, plazminogenas ir kiti atlieka pagalbinį vaidmenį. Kolagenazė reguliuoja kolageno kiekį odoje ir randiniame audinyje. Manoma, kad rando, likusio ant odos po žaizdos gijimo, dydis daugiausia priklauso nuo kolagenazės aktyvumo. Ją gamina epidermio ląstelės, fibroblastai, makrofagai, eozinofilai ir ji yra metaloproteinazė. Fibroblastai, dalyvaujantys kolageno turinčių struktūrų naikinime, vadinami fibroklastais. Kai kurie fibroklastai ne tik išskiria kolagenazę, bet ir absorbuoja bei panaudoja kolageną. Priklausomai nuo konkrečios žaizdos situacijos, makroorganizmo būklės, gydymo priemonių racionalumo, gretutinės floros buvimo, pažeidimo zonoje vyrauja fibrinogenezės arba fibroklazės procesai, t. y. kolageno turinčių struktūrų sintezė arba irimas. Jei naujos ląstelės, gaminančios kolagenazę, nustoja patekti į uždegimo vietą, o senosios praranda šį gebėjimą, atsiranda būtina sąlyga kolageno kaupimuisi. Be to, didelis kolagenazės aktyvumas uždegimo vietoje nereiškia, kad tai garantuoja reparacinių procesų optimizavimą ir žaizda yra apsaugota nuo fibrozinių transformacijų. Fibrolizinių procesų aktyvavimas dažnai laikomas uždegimo paūmėjimu ir jo chronizavimu, o fibrogenezės dominavimas – jo susilpnėjimu. Fibrogenezė, arba randinio audinio susidarymas odos pažeidimo vietoje, vyksta daugiausia dalyvaujant putliosioms ląstelėms, limfocitams, makrofagams ir fibroblastams. Sukeliantis vazoaktyvumo momentas atliekamas putliųjų ląstelių, biologiškai aktyvių medžiagų, kurios padeda pritraukti limfocitus prie pažeidimo vietos, pagalba. Audinių irimo produktai aktyvuoja T limfocitus, kurie per limfokinus jungia makrofagus prie fibroblastinio proceso arba tiesiogiai stimuliuoja makrofagus proteazėmis (nekrohormonais). Mononuklearinės ląstelės ne tik stimuliuoja fibroblastų funkciją, bet ir jas slopina, veikdamos kaip tikri fibrogenezės reguliatoriai, išskirdamos uždegimo mediatorius ir kitas proteazes.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mastocitai

Putliosios ląstelės yra ląstelės, kurioms būdingas pleomorfizmas su dideliais apvaliais arba ovaliais branduoliais ir hiperchromiškai nusidažytomis bazofilinėmis granulėmis citoplazmoje. Jų dideliais kiekiais randama viršutinėje dermos dalyje ir aplink kraujagysles. Jos yra biologiškai aktyvių medžiagų (histamino, prostaglandino E2, chemotaktinių faktorių, heparino, serotonino, trombocitų augimo faktoriaus ir kt.) šaltinis. Pažeidus odą, putliosios ląstelės jas išskiria į tarpląstelinę aplinką, sukeldamos pradinę trumpalaikę vazodilatacinę reakciją, reaguodamos į sužalojimą. Histaminas yra stiprus vazoaktyvus vaistas, kuris plečia kraujagysles ir padidina kraujagyslių sienelės, ypač pokapiliarinių venulių, pralaidumą. 1891 m. I. I. Mečnikovas šią reakciją įvertino kaip apsauginę, siekiant palengvinti leukocitų ir kitų imunokompetenčių ląstelių patekimą į pažeidimą. Be to, jis stimuliuoja melanocitų sintetinį aktyvumą, kuris yra susijęs su dažnai pasitaikančia potraumine pigmentacija. Jis taip pat stimuliuoja epidermio ląstelių mitozę, kuri yra vienas iš pagrindinių žaizdų gijimo momentų. Savo ruožtu heparinas sumažina tarpląstelinės medžiagos pralaidumą. Taigi, putliosios ląstelės yra ne tik kraujagyslių reakcijų pažeidimo zonoje reguliatoriai, bet ir tarpląstelinės sąveikos, taigi ir imunologinių, apsauginių bei reparacinių procesų žaizdoje reguliatoriai.

Makrofagai

Fibrogenezės procese, žaizdų gijimo procese, lemiamą vaidmenį atlieka limfocitai, makrofagai ir fibroblastai. Kitos ląstelės atlieka pagalbinį vaidmenį, nes jos gali paveikti triados (limfocitų, makrofagų, fibroblastų) funkciją per histaminą ir biogeninius aminus. Ląstelės sąveikauja tarpusavyje ir su tarpląsteline matrica per membraninius receptorius, lipnias tarpląstelines ir ląstelinės matricos molekules, mediatorius. Limfocitų, makrofagų ir fibroblastų aktyvumą taip pat stimuliuoja audinių irimo produktai, T limfocitai per limfokinus jungia makrofagus prie fibroblastinio proceso arba tiesiogiai stimuliuoja makrofagus proteazėmis (nekrohormonais). Makrofagai, savo ruožtu, ne tik stimuliuoja fibroblastų funkcijas, bet ir slopina jas, išskirdami uždegimo mediatorius ir kitas proteazes. Taigi, žaizdų gijimo etape pagrindinės aktyvios ląstelės yra makrofagai, kurie aktyviai dalyvauja valant žaizdą nuo ląstelių detrito, bakterinės infekcijos ir skatina žaizdų gijimą.

Epidermyje makrofagų funkciją taip pat atlieka Langerhanso ląstelės, kurios taip pat randamos dermoje. Pažeidus odą, pažeidžiamos ir Langerhanso ląstelės, kurios išskiria uždegimo mediatorius, tokius kaip lizosominiai fermentai. Audinių makrofagai arba histiocitai sudaro apie 25 % jungiamojo audinio ląstelinių elementų. Jie sintetina daugybę mediatorių, fermentų, interferonų, augimo faktorių, komplemento baltymų, naviko nekrozės faktorių, pasižymi dideliu fagocitiniu ir baktericidiniu aktyvumu ir kt. Pažeidus odą, histiocituose smarkiai padidėja metabolizmas, jie padidėja, sustiprėja jų baktericidinis, fagocitinis ir sintetinis aktyvumas, dėl ko į žaizdą patenka daug biologiškai aktyvių molekulių.

Nustatyta, kad makrofagų išskiriamas fibroblastų augimo faktorius, epidermio augimo faktorius ir insulino tipo faktorius pagreitina žaizdų gijimą, transformuojantis augimo faktorius beta (TGF-B) stimuliuoja randinio audinio susidarymą. Aktyvinant makrofagų aktyvumą arba blokuojant tam tikrus ląstelių membranų receptorius, galima reguliuoti odos atsinaujinimo procesą. Pavyzdžiui, naudojant imunostimuliatorius, galima aktyvuoti makrofagus, didinant nespecifinį imunitetą. Yra žinoma, kad makrofagai turi receptorius, kurie atpažįsta manozę ir gliukozę turinčius polisacharidus (mananus ir gliukanus), esančius alavijuje, todėl alavijo preparatų, naudojamų ilgalaikėms negyjančioms žaizdoms, opoms ir spuogams gydyti, veikimo mechanizmas yra aiškus.

Fibroblastai

Jungiamojo audinio pagrindas ir labiausiai paplitusi ląstelinė forma yra fibroblastai. Fibroblastų funkcija apima angliavandenių-baltymų kompleksų (proteoglikanų ir glikoproteinų) gamybą, kolageno, retikulino, elastinių skaidulų formavimąsi. Fibroblastai reguliuoja šių elementų metabolizmą ir struktūrinį stabilumą, įskaitant jų katabolizmą, jų „mikroaplinkos“ modeliavimą ir epitelio-mezenchimos sąveiką. Fibroblastai gamina glikozaminoglikanus, iš kurių svarbiausia yra hialurono rūgštis. Kartu su fibroblastų skaiduliniais komponentais jie taip pat lemia jungiamojo audinio erdvinę struktūrą (architektoniką). Fibroblastų populiacija yra nevienalytė. Įvairaus brandos laipsnio fibroblastai skirstomi į mažai diferencijuotus, jaunus, subrendusius ir neaktyvius. Subrendusioms formoms priskiriami fibroklastai, kuriuose kolageno lizės procesas yra svarbesnis už jo gamybos funkciją.

Pastaraisiais metais buvo patikslintas „fibroblastų sistemos“ heterogeniškumas. Rasti trys mitoziškai aktyvūs fibroblastų pirmtakai – ląstelių tipai MFI, MFII, MFIII ir trys postmitoziniai fibrocitai – PMFIV, PMFV, PMFVI. Ląstelių dalijimosi metu MFI nuosekliai diferencijuojasi į MFII, MFIII ir PMMV, PMFV, PMFVI, PMFVI pasižymi gebėjimu sintetinti I, III ir V tipų kolageną, progeoglikanus ir kitus tarpląstelinės matricos komponentus. Po didelio metabolinio aktyvumo laikotarpio PMFVI degeneruoja ir patiria apoptozę. Optimalus fibroblastų ir fibrocitų santykis yra 2:1. Kaupiantis fibroblastams, jų augimas sulėtėja dėl subrendusių ląstelių, kurios perėjo prie kolageno biosintezės, dalijimosi nutraukimo. Kolageno skilimo produktai stimuliuoja jo sintezę pagal grįžtamojo ryšio principą. Naujos ląstelės nustoja formuotis iš pirmtakų dėl augimo faktorių išeikvojimo, taip pat dėl to, kad patys fibroblastai gamina augimo inhibitorius – chalonus.

Jungiamasis audinys yra gausus ląstelinių elementų, tačiau ląstelinių formų diapazonas ypač platus esant lėtiniam uždegimui ir fibroziniams procesams. Taigi, keloidiniuose randuose atsiranda netipinių, milžiniškų, patologinių fibroblastų. dydžio (nuo 10x45 iki 12x65 μm), kurie yra patognominis keloido požymis. Iš hipertrofinių randų gauti fibroblastai kai kurių autorių vadinami miofibroblastais dėl labai išsivysčiusių aktininių filamentų pluoštų, kurių susidarymas susijęs su fibroblastų formos pailgėjimu. Tačiau šiam teiginiui galima prieštarauti, nes visi fibroblastai in vivo, ypač randuose, turi pailgą formą, o jų ataugų ilgis kartais viršija 10 kartų ląstelės kūno dydį. Tai paaiškinama randinio audinio tankiu ir fibroblastų judrumu. Judant išilgai kolageno skaidulų pluoštų tankioje rando masėje, intersticinės medžiagos kiekis yra nereikšmingas. Jie išsitempia išilgai savo ašies ir kartais virsta plonomis verpstės formos ląstelėmis su labai ilgomis ataugomis.

Padidėjusį fibroblastų mitozinį ir sintetinį aktyvumą po odos traumos pirmiausia stimuliuoja audinių irimo produktai, laisvieji radikalai, o vėliau augimo faktoriai: (PDGF) – trombocitų augimo faktorius, fibroblastų augimo faktorius (FGF), o tada iMDGF – makrofagų augimo faktorius. Patys fibroblastai sintetina proteazes (kolagenazę, hialuronidazę, elastazę), trombocitų augimo faktorių, transformuojantį augimo faktorių beta, epidermio augimo faktorių, kolageną, elastiną ir kt. Granuliacinio audinio reorganizavimas į randinį audinį yra sudėtingas procesas, pagrįstas nuolat kintančia kolageno sintezės ir jo sunaikinimo kolagenazės pagalba pusiausvyra. Priklausomai nuo konkrečios situacijos, fibroblastai arba gamina kolageną, arba išskiria kolagenazę, veikiami proteazių ir, svarbiausia, plazminogeno aktyvatoriaus. Jaunų, nediferencijuotų fibroblastų formų buvimas; milžiniški, patologiniai, funkciškai aktyvūs fibroblastai kartu su per didele kolageno biosinteze užtikrina nuolatinį keloidinių randų augimą.

[ 14 ], [ 15 ]

Hialurono rūgštis

Tai natūralus didelės molekulinės masės (1 000 000 daltonų) polisacharidas, esantis intersticinėje medžiagoje. Hialurono rūgštis yra nespecifinė, hidrofilinė. Svarbi hialurono rūgšties fizikinė savybė yra didelis klampumas, dėl kurio ji atlieka cementuojančios medžiagos vaidmenį, surišdama kolageno pluoštus ir fibriles tarpusavyje ir su ląstelėmis. Erdvę tarp kolageno fibrilių, mažų kraujagyslių, ląstelių užima hialurono rūgšties tirpalas. Hialurono rūgštis, apgaubdama mažas kraujagysles, stiprina jų sieneles, neleidžia skystajai kraujo daliai išsiskirti į aplinkinius audinius. Ji daugiausia atlieka atraminę funkciją, palaikydama audinių ir odos atsparumą mechaniniams veiksniams. Hialurono rūgštis yra stiprus katijonas, aktyviai jungiantis anijonus intersticinėje erdvėje, todėl mainų procesai tarp ląstelės ir tarpląstelinės erdvės, proliferaciniai procesai odoje priklauso nuo glikozaminoglikanų ir hialurono rūgšties būsenos. Viena hialurono rūgšties molekulė gali išlaikyti apie 500 vandens molekulių šalia savęs, o tai yra intersticinės erdvės hidrofiliškumo ir drėgmės talpos pagrindas.

Didesniais kiekiais hialurono rūgšties randama dermos papiliariniame sluoksnyje, epidermio granuliuotame sluoksnyje, taip pat odos kraujagyslėse ir ataugose. Dėl daugybės karboksilo grupių hialurono rūgšties molekulė yra neigiamai įkrauta ir gali judėti elektriniame lauke. Rūgšties depolimerizaciją atlieka fermentas hialuronidazė (lidazė), veikiantis dviem etapais. Pirmiausia fermentas depolimerizuoja molekulę, o po to ją suskaido į mažus fragmentus. Dėl to rūgšties susidariusių gelių klampumas smarkiai sumažėja, o odos struktūrų pralaidumas padidėja. Dėl šių savybių hialuronidazę sintetinančios bakterijos gali lengvai įveikti odos barjerą. Hialurono rūgštis stimuliuoja fibroblastus, stiprindama jų migraciją ir aktyvuodama kolageno sintezę, turi dezinfekuojantį, priešuždegiminį ir žaizdas gydantį poveikį. Be to, ji pasižymi antioksidacinėmis, imunostimuliacinėmis savybėmis, nesudaro kompleksų su baltymais. Būdama jungiamojo audinio tarpląstelinėje erdvėje stabilaus gelio su vandeniu pavidalu, ji užtikrina medžiagų apykaitos produktų pašalinimą per odą.

Fibronektinas

Stabdant uždegiminę reakciją, atkuriama jungiamojo audinio matrica. Vienas iš pagrindinių tarpląstelinės matricos struktūrinių komponentų yra glikoproteinas fibronektinas. Žaizdos fibroblastai ir makrofagai aktyviai išskiria fibronektiną, kad pagreitintų žaizdos susitraukimą ir atkurtų pamatinę membraną. Elektronmikroskopinis žaizdos fibroblastų tyrimas atskleidžia daugybę lygiagrečių ląstelinių fibronektino filamentų pluoštų, todėl daugelis tyrėjų žaizdos fibroblastus pavadino miofibroblastais. Būdamas lipnia molekule ir egzistuojantis dviem formomis – ląsteline ir plazmine, fibronektinas tarpląstelinėje matricoje veikia kaip „gegnės“ ir užtikrina stiprų fibroblastų sukibimą su jungiamojo audinio matrica. Ląstelinės fibronektino molekulės jungiasi viena su kita disulfidinėmis jungtimis ir kartu su kolagenu, elastinu ir glikozaminoglikanais užpildo tarpląstelinę matricą. Žaizdų gijimo metu fibronektinas veikia kaip pirminis karkasas, sukuriantis tam tikrą fibroblastų ir kolageno skaidulų orientaciją taisymo zonoje. Jis jungiasi su kolageno skaidulomis su fibroblastais per aktininius fibroblastų filamentų pluoštus. Taigi, fibronektinas gali veikti kaip fibroblastinių procesų pusiausvyros reguliatorius, sukeldamas fibroblastų trauką, prisijungdamas prie kolageno fibrilių ir slopindamas jų augimą. Galima teigti, kad dėl fibronektino pačioje žaizdoje vykstanti uždegiminė infiltracija pereina į granulomatinę-fibrozinę stadiją.

[ 16 ]