Kraujyje esantys baltymai gali įspėti apie vėžį likus daugiau nei septyneriems metams iki jo diagnozavimo

Neseniai žurnale „Nature Communications“ paskelbtame tyrime britų mokslininkai, naudodami stebėjimo ir genetinius metodus, tyrė ryšius tarp 1463 plazmos baltymų ir 19 vėžio rūšių, tirdami JK biobanko dalyvius. Jie nustatė 618 baltymų ir vėžio sąsajų bei 317 vėžio biožymenų, įskaitant 107 atvejus, nustatytus septynerius metus iki vėžio diagnozės nustatymo.

Baltymai atlieka pagrindinį vaidmenį daugumoje biologinių procesų, įskaitant vėžio vystymąsi, o kai kurie iš jų yra žinomi vėžio rizikos veiksniai arba biožymenys. Nors ankstesni tyrimai nustatė atskirus su vėžiu susijusius baltymus, nauji multipleksinės proteomikos metodai leidžia vienu metu dideliu mastu įvertinti baltymus, ypač tuos, kurie dar nėra ištirti vėžio rizikos kontekste.

Perspektyviniai tyrimai susiduria su iššūkiais dėl painiavos ir šališkumo, tačiau genetiniai variantai, darantys įtaką baltymų lygiui, suteikia papildomų įrodymų. Genetiniai prognozuojantys veiksniai, ypač cis-pQTL (baltymų kiekybiniai požymių lokusai), suteikia tvirtų įrodymų apie ryšį tarp baltymų ir vėžio. Stebėjimo ir genetinių metodų integravimas padidina tikimybę nustatyti baltymus, kurie gali būti priežastiniu ryšiu susiję su vėžio vystymusi ir progresavimu.

Šis kombinuotas metodas padeda geriau suprasti vėžio biologiją, nustatyti terapinius taikinius ir atrasti diagnostinius biožymenis. Todėl šiame tyrime tyrėjai taikė integruotą multi-omikos strategiją, apjungiančią perspektyvinę kohortos ir egzomo analizę, siekdami nustatyti baltymus, galinčius turėti įtakos vėžio etiologijai.

Tyrime buvo panaudoti duomenys iš JK biobanko – perspektyvinės 44 645 suaugusiųjų (po pašalinimų), kurių amžius buvo 39–73 metai, kohortos, o vidutinė stebėjimo trukmė buvo 12 metų. Dalyviams buvo atliktas vertinimas, apimantis klausimyną, antropometrinius matavimus ir kraujo mėginių surinkimą. Plazmos mėginiai buvo analizuojami naudojant „Olink Proximity Extension Assay“, siekiant kiekybiškai įvertinti 1463 baltymus. Vėžio ir mirčių registracijos duomenys buvo gauti susiejus juos su nacionaliniais registrais. Egzomo sekoskaitos duomenys buvo naudojami genetiniams ryšiams su baltymų lygiais tirti.

Rezultatai ir aptarimas. Stebėjimo analizėse dalyvavo 4921 vėžio atvejis, kurių amžiaus mediana buvo 66,9 metų. Nustatyta, kad vėžiu susirgę asmenys buvo vyresnio amžiaus, turėjo didesnį priklausomybių lygį ir turėjo vėžio atvejų šeimoje, palyginti su bendra analizės imtimi. Vėžiu sergančios moterys turėjo mažiau vaikų, anksčiau prasidėjo menstruacijos, buvo labiau linkusios būti po menopauzės, vartojo pakaitinę hormonų terapiją ir nevartojo geriamųjų kontraceptikų.

Iš viso 371 baltymas parodė reikšmingą ryšį su bent vieno vėžio tipo rizika, todėl nustatyta 618 baltymų ir vėžio sąsajų. Iš šių sąsajų 304 buvo susijusios su baltymais, kuriuose gausu mRNR raiškos kandidatų audiniuose arba vėžio kilmės ląstelėse. Dauguma sąsajų nustatytos su baltymais, susijusiais su hematologiniais vėžiais, kuriems būdinga didelė mRNR raiška B arba T ląstelėse, tačiau sąsajos taip pat nustatytos su baltymais, kuriems būdinga didelė mRNR raiška įvairiuose kituose audiniuose, tokiuose kaip kepenys, inkstai, smegenys, skrandis, plaučiai, gaubtinė žarna, stemplė ir endometriumas.

Daugiau nei pusę nustatytų asociacijų lėmė hematologiniai piktybiniai navikai, įskaitant ne Hodžkino limfomą (NHL), difuzinę didelių B ląstelių ne Hodžkino limfomą (DLB ląstelių ne Hodžkino limfomą), leukemiją ir daugybinę mielomą.

Reikšmingi ryšiai buvo TNFRSF13B ir SLAMF7 su daugybinės mielomos rizika, PDCD1 ir TNFRSF9 su NHL rizika, o FCER2 ir FCRL2 – su leukemijos rizika. Be to, nustatytas ryšys su kepenų vėžiu (pvz., IGFBP7 ir IGFBP3), inkstų vėžiu (pvz., HAVCR1 ir ESM1), plaučių vėžiu (pvz., WFDC2 ir CEACAM5), stemplės vėžiu (pvz., REG4 ir ST6GAL1), kolorektaliniu vėžiu (pvz., AREG ir GDF15), skrandžio vėžiu (pvz., ANXA10 ir TFF1), krūties vėžiu (pvz., STC2 ir CRLF1), prostatos vėžiu (pvz., GP2, TSPAN1 ir FLT3LG), endometriumo vėžiu (pvz., CHRDL2, KLK4 ir WFIKKN1) ir kiaušidžių vėžiu (pvz., DKK4 ir WFDC2).

Mažiau sąsajų nustatyta kasos, skydliaukės, melanomos arba lūpų ir burnos vėžio atveju. Kelių duomenų analizė parodė, kad adaptyvus imuninis atsakas gali turėti įtakos hematologinių vėžio atvejų atsiradimui. Minimalus heterogeniškumas nustatytas suskirstius sąsajas pagal lytį.

Iš viso 107 baltymų ir vėžio sąsajos išliko reikšmingos praėjus septyneriems metams po kraujo paėmimo, o genetinės analizės patvirtino 29 iš jų. Be to, keturias sąsajas patvirtino tiek ilgalaikiai duomenys (> 7 metai), tiek analizės, įskaitant cis-pQTL ir egzomo baltymų genetinius balus (exGS): NHL buvo susijusi su CD74 ir TNFRSF1B, leukemija – su ADAM8, o plaučių vėžys – su SFTPA2. Rezultatai nustatė 38 su vėžio rizika susijusius baltymus, kurie taip pat yra šiuo metu patvirtintų vaistų taikiniai, o tai rodo jų potencialą terapiniam naudojimui siekiant sumažinti vėžio riziką.

Nors tai didžiausias kohortos tyrimas, kuriame nagrinėjami cirkuliuojantys baltymai ir vėžys, analizė apsiribojo pradiniais baltymų lygiais, todėl dėl regresinės paklaidos vidurkio atžvilgiu galėjo būti nepakankamai įvertinta rizika. Taip pat buvo ribota tyrimo galia tiriant retus vėžio tipus ir nepakankamai atstovaujamas populiacijas, todėl reikėjo atlikti tolesnius tyrimus su įvairiomis kohortomis.

Apibendrinant, tyrimas nustatė keletą ryšių tarp kraujo baltymų ir vėžio rizikos, daugelis jų buvo aptikti iki septynerių metų iki vėžio diagnozės nustatymo. Genetiniai tyrimai patvirtino jų galimą vaidmenį vėžio vystymesi. Be to, šie duomenys gali padėti nustatyti baltymus, kurie gali palengvinti ankstyvą vėžio stadijų nustatymą rizikos grupės žmonėms, ir pasiūlyti perspektyvius biožymenis ankstyvai diagnozei ir geresniems pacientų rezultatams.