Dvynių tyrimai atskleidžia ankstyvas mRNR ŽIV vakcinos kūrimo sėkmes

Pastangas sukurti ŽIV vakciną stabdo sunkumai nukreipiant neutralizuojančius antikūnus į tinkamas įvairių ŽIV variantų vietas. Neutralizuojantys antikūnai yra imuninės sistemos gaminami baltymai, kurie jungiasi prie virusų, bakterijų ar kitų patogenų ir blokuoja jų aktyvumą.

Dauguma dabartinių metodų remiasi tirpiais ŽIV-1 apvalkalo glikoproteino (Env) baltymų trimerais – struktūromis, randamomis viruso paviršiuje, kurios yra būtinos prisitvirtinimui prie šeimininko ląstelių ir patekimui į jas. Šios pastangos sutelktos į stabilių, natūraliai atrodančių Env trimerų, kurie tiksliai imituotų viruso funkcinį smaigalį ir veiktų kaip neutralizuojančių antikūnų, kurie galėtų būti nukreipti į konservatyvius regionus, būdingus daugeliui ŽIV variantų, kūrimą.

Šioms vakcinoms neleido veikti taip, kaip numatyta, kelios sudėtingos molekulinės problemos. Nors natūralūs trimerai sukelia antikūnų gamybą, jie nėra neutralizuojantys ir linkę veikti tas Env trimerų bazės dalis, kurios neblokuoja prisijungimo ir patekimo funkcijų.

Dviejuose naujuose žurnale „Science Translational Medicine“ paskelbtuose tyrimuose pateikiami mRNR vakcinų nuo ŽIV tyrimų rezultatai.

Scripps instituto mokslininkų komanda sukūrė mRNR koduojamą ŽIV vakciną, kuri nukreipia imuninį atsaką nuo netikslinių vietų ir sutelkia dėmesį į prisitvirtinimo ir patekimo vietas.

Tyrime „Vakcinacija su mRNR koduojamu membranoje surištu ŽIV apvalkalo trimeriu sukelia neutralizuojančius antikūnus gyvūnų modeliuose“ tyrėjai sukūrė ir palygino mRNR tiekiamas stabilizuoto ŽIV Env trimerio (BG505 MD39.3) versijas tirpiose ir membranoje surištose formose, kad įvertintų jų gebėjimą nukreipti imuninį atsaką į dominančias tikslines vietas.

Tirpioje versijoje ląstelėms nurodoma sintetinti ŽIV Env trimerus, kurie po transliacijos išsiskiria į tarpląstelinę erdvę. Šie baltymai nėra pritvirtinti prie ląstelės membranos ir laisvai plūduriuoja.

Membranoje surištoje versijoje ląstelės sintetina ŽIV Env trimerus, kurie prie ląstelės paviršiaus prisitvirtina per transmembraninį domeną.

Rezultatai parodė, kad prie membranos surištas ŽIV apvalkalo trimeris sukėlė neutralizuojančius antikūnus triušiuose ir primatuose (rezus makakose), pranašesnius už tirpią to paties antigeno versiją.

T ląstelių atsako tyrimai atskleidė stiprų CD4+ T ląstelių atsaką abiejose mRNR vakcinos grupėse. CD8+ T ląstelių atsakas buvo aptiktas daugumai gyvūnų, gavusių prie membranos surištos mRNR vakcinos, ir jo praktiškai nebuvo tirpios versijos grupėje, o ne-taikinio atminties B ląstelių jungimasis buvo retesnis. Kaulų čiulpų mėginiuose, paimtuose praėjus beveik metams po imunizacijos, buvo aptiktos nuolatinės Env specifinės plazminės ląstelės.

Fredo Hutchinsono vėžio centro atliktas klinikinis tyrimas pirmą kartą su žmonėmis parodė, kad mRNR ŽIV vakcinos gali sukelti neutralizuojančius antikūnus. Rezultatai parodė, kad mRNR koduojami prie membranos surišti ŽIV apvalkalo trimerai daugumai dalyvių sukėlė neutralizuojančių antikūnų atsaką.

I fazės klinikiniame tyrime „Vakcinacija su mRNR koduojamais membranoje surištais ŽIV apvalkalo trimerais sukelia antros pakopos neutralizuojančius antikūnus“ tyrėjai sukūrė tris vakcinos konstrukcijas, koduojančias stabilizuotus ŽIV Env trimerus tirpioje arba membranoje surištoje formoje. Trečiojoje versijoje buvo įtraukta mutacija, kuri trukdo prisijungti prie CD4, siekiant sumažinti nepageidaujamus trimero konformacinius pokyčius.

Tyrime dalyvavo 108 ŽIV neinfekuoti suaugusieji nuo 18 iki 55 metų amžiaus, dalyvavę 10 tyrimų centrų Jungtinėse Valstijose. Jie gavo tris dozes vieno iš šešių vakcinacijos režimų. Trys imunizacijos su membranomis surištais trimerais sukėlė neutralizuojančius antikūnus 80 % dalyvių. Atsakas pasireiškė po antrosios dozės ir sustiprėjo po trečiosios.

Antraštės antikūnai serume išliko aptinkami praėjus šešiems mėnesiams po paskutinės vakcinacijos. Šioje grupėje antikūnų prisijungimas prie netikslinių epitopų buvo didesnis, o atminties B ląstelių prisijungimo prie neutralizuojančių Env trimerio dalių, atsakingų už prisijungimo ir patekimo funkcijas, dažnis buvo didesnis.

Buvo nustatytas saugumo įspėjimas: 6,5 % dalyvių išsivystė lengva arba vidutinio sunkumo lėtinė dilgėlinė. Visos vakcinos versijos buvo susijusios su šiuo reiškiniu. Dauguma simptomų išnyko arba pagerėjo vartojant antihistamininius vaistus, tačiau dviem dalyviams simptomai išliko ilgiau nei 32 mėnesius. Vienas sunkus dilgėlinės atvejis reikalavo trumpalaikės hospitalizacijos.

Autoriai daro išvadą, kad mRNR vakcinos, koduojančios prie membranos prisijungusius ŽIV trimerus, veiksmingai sukelia antros pakopos neutralizuojančius antikūnus (atsparius ŽIV), ilgalaikius B ląstelių atminties atsakus ir CD4+ T ląstelių aktyvumą.

Nors sukurti antikūnai išlieka daugiausia specifiniai padermei, šių dviejų publikacijų rezultatai yra svarbūs žingsniai kuriant ŽIV vakciną naudojant mRNR technologiją. Norint pasiekti plačią apsaugą nuo ŽIV, reikės atlikti tolesnius tyrimus, siekiant padidinti neutralizuojantį aktyvumą.