Gydymas dopaminu mažina Alzheimerio ligos simptomus

Takaomi Saido ir jo komanda RIKEN smegenų centre (CBS) Japonijoje atrado naują būdą kovoti su Alzheimerio liga. Naudodami pelių modelį, tyrėjai nustatė, kad dopamino terapija gali palengvinti fizinius smegenų simptomus ir pagerinti atmintį.

Žurnale „Science Signaling“ paskelbtame tyrime nagrinėjamas dopamino vaidmuo stimuliuojant neprilizino, fermento, galinčio skaidyti smegenyse esančias kenksmingas plokšteles, kurios yra Alzheimerio ligos požymis, gamybą. Jei panašūs rezultatai bus gauti atliekant klinikinius tyrimus su žmonėmis, tai gali padėti sukurti naują ligos gydymo būdą.

Sukietėjusių plokštelių susidarymas aplink neuronus yra vienas iš ankstyviausių Alzheimerio ligos požymių, dažnai prasidedantis dešimtmečiais anksčiau, nei atsiranda elgesio simptomų, tokių kaip atminties praradimas. Šios plokštelės susidaro iš peptido beta-amiloido gabalėlių, kurie kaupiasi laikui bėgant.

Naujajame tyrime Saido komanda RIKEN CBS daugiausia dėmesio skiria fermentui neprilizinui, nes ankstesni eksperimentai parodė, kad genetinė manipuliacija, padidinanti neprilizino gamybą smegenyse (procesas, vadinamas skatinimu), lemia mažiau beta amiloido plokštelių ir pagerina pelių atmintį.

Nors genetiškai manipuliuoti pelėmis siekiant gauti nepriliziną yra naudinga eksperimentinėje aplinkoje, norint gydyti žmones, reikia rasti būdą tai padaryti vaistais. Neprilizino tabletės ar injekcijos yra nepriimtinos, nes fermentas negali patekti į smegenis iš kraujotakos.

Pirmasis naujojo tyrimo žingsnis buvo atidžiai ištirti įvairias molekules, siekiant nustatyti, kurios iš jų galėtų natūraliai padidinti neprilizino kiekį dešiniosiose smegenų dalyse. Ankstesniuose komandos tyrimuose paieška buvo susiaurinta iki pagumburio gaminamų hormonų ir nustatyta, kad dopamino taikymas smegenų ląstelėms, kultivuojamoms lėkštelėje, padidino neprilizino kiekį ir sumažino laisvo beta-amiloido kiekį.

Naudodami DREADD sistemą, jie į pelių smegenų ventralinėje tegmentinėje srityje dopaminą gaminančius neuronus įterpė mažus dizainerinius receptorius. Į pelių maistą įdėję tinkamą dizainerinį vaistą, tyrėjai galėjo nuosekliai aktyvuoti šiuos ir tik šiuos neuronus pelių smegenyse.

Kaip ir lėkštelėje, aktyvacija padidino neprilizino ir sumažino laisvo beta-amiloido kiekį, tačiau tik pelių smegenų priekinėje dalyje. Bet ar terapija galėjo pašalinti apnašas? Taip.

Tyrėjai pakartojo eksperimentą, naudodami specialų Alzheimerio ligos pelių modelį, kuriame pelėms išsivysto beta-amiloido plokštelės. Aštuonias savaites trukęs ilgalaikis gydymas reikšmingai sumažino plokštelių skaičių šių pelių prefrontalinėje žievėje.

DREADD sistema skirta tiksliai manipuliuoti specifiniais neuronais. Tačiau ji nėra labai naudinga klinikinėje aplinkoje žmonėms.

Paskutiniuose eksperimentuose buvo tiriamas L-DOPA gydymo poveikis. L-DOPA yra dopamino pirmtakas, dažnai naudojamas Parkinsono ligai gydyti, nes jis gali patekti į smegenis iš kraujo, kur vėliau paverčiamas dopaminu.

Modelinių pelių gydymas L-DOPA padidino neprilysino kiekį ir sumažino beta-amiloido plokštelių kiekį tiek priekinėje, tiek galinėje smegenų dalyse. Modelinės pelės, tris mėnesius gydytos L-DOPA, taip pat geriau atliko atminties testus nei negydytos modelinės pelės.

Tyrimai parodė, kad normalių pelių neprilizino kiekis natūraliai mažėja su amžiumi, ypač priekinėje smegenų dalyje, todėl šis produktas gali būti geras biožymuo ikiklinikinei Alzheimerio ligos diagnozei arba padidėjusios rizikos asmenų diagnostikai. Kaip dopaminas sukelia neprilizino kiekio padidėjimą, lieka nežinoma ir tai yra kita Saido grupės tyrimų tema.

„Mes parodėme, kad L-DOPA gydymas gali padėti sumažinti kenksmingas beta-amiloido plokšteles ir pagerinti atminties funkciją Alzheimerio ligos pelių modeliuose“, – aiškina pirmasis tyrimo autorius Watamura Naoto.

„Vis dėlto žinoma, kad gydymas L-DOPA turi rimtų šalutinių poveikių pacientams, sergantiems Parkinsono liga. Todėl kitas mūsų žingsnis – ištirti, kaip dopaminas reguliuoja nepriliziną smegenyse, o tai turėtų paskatinti sukurti naują prevencinį metodą, kurį būtų galima pradėti taikyti ikiklinikinėje Alzheimerio ligos stadijoje.“