Kolibaktiną gaminančių E. coli bakterijų nešiotojai turi tris kartus didesnę riziką susirgti kolorektaliniu vėžiu.

Žurnale „eGastroenterology“ buvo paskelbtas Japonijos onkologų ir gastroenterologų tyrimas: šeimine adenomatozine polipoze (ŠAP) sergančių žmonių polipų mėginiuose buvo ieškoma pks salelių turinčių ir genotoksiną kolibaktiną gaminančių E. coli bakterijų. Paaiškėjo, kad pacientams, kuriems jau buvo diagnozuotas kolorektalinis vėžys, tokių bakterijų polipuose buvo tris kartus daugiau nei pacientams, nesirgusiems vėžiu. Tai patvirtina idėją, kad atskiri mikrobiomo mikroorganizmai gali paspartinti kancerogenezę genetiškai pažeidžiamoje gaubtinėje žarnoje.

Tyrimo kontekstas

Šeiminė adenomatozinė polipozė (ŠAP) yra paveldimas sindromas, kurį sukelia APC mutacijos, kai gaubtinė žarna yra nusėta adenomomis, o kolorektalinio vėžio (KŽV) rizika yra itin didelė jau jauname amžiuje. Net ir aktyviai stebint endoskopiškai bei taikant vaistų prevenciją, kai kuriems pacientams liga progresuoja sparčiai, todėl ieškoma papildomų kancerogenezės „greitintuvų“, įskaitant ir žarnyno mikrobiomo komponentus.

Vienas iš tokių kandidatų jau seniai laikomas kolibaktinu – Escherichia coli padermių, turinčių pks saleles, genotoksinu. Modeliuose ir klinikinėse serijose jis sukelia DNR pažeidimus, būdingus ląstelių ciklo vėlavimus ir suformuoja atpažįstamą mutacijos parašą SBS88/ID18 gaubtinės žarnos epitelyje; kai kuriems pacientams, sergantiems sporadiniu KRV, šio parašo buvimas išskiria specifinį naviko molekulinį potipį. Dėl to pks+ E. coli yra potencialus rizikos modifikatorius, ypač tais atvejais, kai genetinis fonas jau yra „paruoštas“ naviko augimui.

Vis dėlto duomenys apie paveldimus sindromus buvo fragmentiški: daugumoje tyrimų buvo tiriamas sporadinis KVT, o ne ikivėžinės būklės, tokios kaip ŠAP; dažnai buvo naudojami išmatų mėginiai arba „mišrūs“ audiniai, todėl sunku susieti bakterijas konkrečiai su polipais; o DNR pažeidimo ir uždegimo audinių žymenys (pvz., γ-H2AX) retai buvo vertinami lygiagrečiai, siekiant geriau suprasti mechanizmą. Todėl lieka klausimas, ar pks+ E. coli dažniau pasitaiko pacientų, sergančių ŠAP, polipuose ir ar tai susiję su didesnės onkologinės rizikos klinikiniais požymiais.

Naujas eGastroenterologijos tyrimas nagrinėja šią spragą: pacientų, sergančių ŠAP, kohortoje, kuriems dažniausiai nebuvo atlikta kolorektalinė operacija, tyrėjai polipuose ieškojo pks+ E. coli ir koreliavo jos buvimą su KTK istorija ir DNR pažeidimo / uždegimo audinių žymenimis. Šis tyrimas leidžia įvertinti ne tik tariamo rizikos veiksnio paplitimą, bet ir jo biologinį pėdsaką pačiame kancerogenezės taikinyje – ŠAP sergančių storosios žarnos adenomose.

Kontekstas: Kodėl kolibaktinas ir FAP

Kolibaktiną gaminančios E. coli (pks+ E. coli ) jau aptiktos ~67 % pacientų, sergančių sporadiniu kolorektaliniu vėžiu, ir apie 21 % sveikų žmonių; eksperimentų metu toksinas sukelia DNR pažeidimus (γ-H2AX), ląstelių ciklo sustojimą ir pagreitina navikų atsiradimą. Sergant ŠAK, paveldima liga, susijusia su APC mutacija, žarnyne gausu adenomų, ir bet koks rizikos „papildymas“ yra ypač svarbus. Naujame darbe tyrimai atliekami ne po žarnyno pašalinimo, o pacientams su išsaugota gaubtine žarna, t. y., „natūralioje“ mikrobiotos aplinkoje.

Kaip tai buvo padaryta

Nuo 2018 m. sausio mėn. iki 2019 m. rugpjūčio mėn. endoskopijos metu iš 75 pacientų, sergančių ŠAP, buvo surinkti polipų ir gleivinės mėginiai ir ištirti dėl pks+ E. coli. Lygiagrečiai buvo įvertinti klinikiniai veiksniai ir atlikta imunohistochemija DNR pažeidimams (γ-H2AX) ir uždegimo žymenims (IL-6, IL-1β) nustatyti. Pacientai, kuriems nebuvo atlikta kolorektalinė operacija, buvo lyginami atskirai, siekiant atmesti operacijos poveikį mikrobiotai.

Pagrindiniai rezultatai

Neoperuotiems pacientams, sergantiems ŠAP, pks+ E. coli nešiojimas polipuose buvo reikšmingai dažnesnis tiems, kurie anksčiau sirgo gaubtinės žarnos vėžiu: rizikos santykis 3,25 (95 % PI 1,34–7,91). Polipuose su pks+ bakterijomis γ-H2AX (DNR pažeidimo požymis) buvo stipriau nudažytas, o IL-6 turėjo tendenciją didėti; IL-1β reikšmingai nepakito. Rūkantiems pks+ E. coli buvo dažnesnė, o lytis, amžius ir alkoholis reikšmingo ryšio nerodė. Pažymėtina, kad pacientams po gaubtinės žarnos operacijos pks+ bakterijų polipuose nebuvo aptikta – tai netiesioginė užuomina apie tai, kiek operacija pakeičia mikrobų „lauką“.

Svarbu prisiminti (dviem žingsniais)

• Ryšys yra, bet priežastingumas neįrodytas: tyrimas yra asociatyvus ir skirtas hipotezei suformuluoti. Reikalingos didelės daugiacentrės kohortos ir išilginiai stebėjimai.
• Kolibaktino „pėdsako“ biožymenys yra aiškūs: γ-H2AX ir uždegiminio signalo (IL-6) kiekis padidėjo pks+ polipuose – mechaniškai tai atitinka kolibaktino sukelto genomo nestabilumo vaizdą.

Kodėl tai svarbu pacientams, turintiems paveldimą riziką

ŠAP yra reta, bet rimta būklė: adenomų atsiranda dešimtimis ir šimtais, o vėžio rizika yra didelė jau jauname amžiuje. Jei dalį šios rizikos „kursto“ specifinė bakterija, atsiranda naujų prevencijos svertų. Tyrime autoriai pabrėžia, kad pks+ E. coli nebuvo susijęs su polipų „tankiu“ (ŠAP sunkumu) – tai yra, labiau tikėtina, kad kalbame apie kokybinį kancerogenezės greitintuvą, o ne tik apie daugybinių adenomų „palydovą“.

Ką tai galėtų reikšti praktiškai (kol kas hipotetiškai)?

• Mikrobinės rizikos patikra: pks+ E. coli paieška biopsijose/išmatose kaip pacientų, sergančių FAP, stebėjimo dalis.
• Mikrobiotos taškinė prevencija: nukreipta į kolibaktiną (bakteriofagai, selektyvūs antibiotikai, probiotikai/postbiotikai) – tik po klinikinių tyrimų.
• Atsako žymekliai: γ-H2AX, IL-6 stebėjimas kaip mikrobų sukelto streso indikatoriai intervencijų metu.
• Elgesio veiksniai: rūkymo metimas atrodo ypač svarbus, atsižvelgiant į didesnį pks+ dažnį rūkantiems.

Apribojimai, kuriuos sąžiningai įvardijo patys autoriai

Maža imtis ir vienas centras riboja statistinę galią; neatsižvelgiama į visus gyvenimo būdo veiksnius (pvz., mitybą); galima šališka polipų atranka; kai kuriems pacientams dėl teisinių apribojimų nebuvo atlikta genetinė patikra. Autoriai atskirai pažymi, kad reikalingas patvirtinimas išorinėse kohortose ir kolibaktino „parašo“ paieška mutacijų profilyje (SBS88) – tai padėtų pereiti nuo asociacijos prie patikimesnių išvadų apie toksino indėlį.

Kas toliau?

Logiškas kitas žingsnis yra daugiacentriai tyrimai prieš ir po intervencijų (polipektomijos, mikrobiotos sanitarijos), mikrobiomo tyrimų integravimas su klinikiniais ir molekuliniais žymenimis bei tyrimas, ar pks+ E. coli išnaikinimas sumažina realią vėžio riziką žmonėms, sergantiems ŠAP. Jei hipotezė pasitvirtins, turėsime retą pavyzdį, kaip specifinis mikrobinis faktorius gali būti nukreiptas į vėžio prevenciją paveldimo sindromo atveju.

Šaltinis: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M. ir kt. Kolibaktiną gaminančios Escherichia coli indėlis į storosios žarnos kancerogenezę. eGastroenterologija. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177