„Estrogenų atsiejimas“: kaip kaloringos dietos padidina nepilnamečių diabeto riziką gestaciniu diabetu sergančių motinų dukterims

Nauji „Nutrients“ tyrimo duomenys rodo, kad pelėms gestacinis diabetas (GD) sutrinka dukterų gliukozės metabolizmas brendimo metu, o didelio kaloringumo dietos paauglystėje dar labiau pablogina problemą. Svarbiausia to priežastis yra ta, kad palikuonių estradiolio kiekis yra mažesnis, o kepenyse nutrūksta subtilus ryšys tarp estrogeno ir insulino signalų. Tyrimas pabrėžia moterų pažeidžiamumą jaunatviniam 2 tipo diabetui ir biologinį mechanizmą, kuris iš dalies paaiškina šį polinkį.

Tyrimo kontekstas

Jaunatvinio pradžios 2 tipo diabeto (YOT2D) atvejų daugėja visame pasaulyje ir jis dažnai pasireiškia brendimo metu, o medžiagų apykaitos sutrikimai ypač dažni mergaitėms. Tai nerimą kelianti tendencija: ankstyva pradžia siejama su spartesniu β ląstelių funkcijos mažėjimu ir didele komorbidiškumu ankstyvame pilnametystėje. Pasaulinės diabeto epidemijos kontekste ankstyvojo pažeidžiamumo veiksnių klausimas paaugliams tampa pagrindiniu prevencijos ir klinikinių strategijų elementu.

Vienas iš tokių veiksnių yra motinos gestacinis diabetas (GD): jis ne tik apsunkina nėštumą, bet ir „užprogramuoja“ palikuonių medžiagų apykaitos riziką per placentos ir hormoninius mechanizmus. Populiacijose GDM diagnozuojamas reikšmingai daliai nėštumų, o moterys, kurios juo sirgo, turi žymiai didesnę riziką susirgti 2 tipo diabetu vėlesniame gyvenime, o tai pabrėžia problemos kartos pobūdį. Pelių modeliai rodo, kad GDM keičia palikuonių organų vystymąsi ir endokrinines ašis, tačiau konkretūs didžiausio pažeidžiamumo „taikiniai“ ir langai nėra iki galo apibrėžti.

Ypač įdomus yra estrogenų vaidmuo: jie paprastai padidina jautrumą insulinui ir palaiko gliukozės homeostazę, o mergaičių brendimas yra šios ašies tikslinimo laikotarpis. Estrogenų signalizacijos sutrikimai (pvz., per ERα receptorių) gali sutrikdyti kepenų insulino signalizaciją ir sukelti atsparumą insulinui, todėl hormonų lygis tampa pagrindiniu tarpininku tarp ankstyvos ekspozicijos ir paauglystės medžiagų apykaitos rezultatų.

Atsižvelgiant į tai, lieka du klausimai: ar „vakarietiška“ kaloringa dieta brendimo metu sustiprina motinos GDM poveikį dukterims ir ar tariamas poveikis yra susijęs su estrogenų reguliavimo kepenų insulino signalizacijai sutrikimu. Žurnale „ Nutrients“ atliktas darbas sprendžia šią problemą, derindamas pelių GDM modelį su mitybos manipuliavimu paauglystėje ir ERα-IRS-1-Akt mazgų vertinimu, siekiant išsiaiškinti moterų pažeidžiamumo YOT2D mechanizmus.

Svarbiausios išvados

• 85 % vaikingų pelių, šeriamų „vakarietiška“ dieta, išsivysto GDM modelis; jų dukros labiau linkusios išsivystyti gliukozės netoleravimas, atsparumas insulinui ir net diabetas brendimo metu.
• Palikuonių kiaušidėse sumažėja CYP19A1 (aromatazės) raiška, sumažėja antrinių folikulų plotas ir padidėja atretinių folikulų skaičius – dėl to sumažėja estradiolio kiekis serume.
• Kepenyse ERα → IRS-1 → Akt kelias yra susilpnėjęs; pats WD palikuonių organizme sustiprina visus šiuos pokyčius.
• Ląstelių kultūroje estradiolis „pakelia“ ERα/IRS-1/Akt, o ER blokatorius (BHPI) slopina šį poveikį – tai tiesioginis estrogenų signalizacijos vaidmens patvirtinimas.

Tyrėjai pabrėžia, kad jaunatvinis 2 tipo diabetas (YOT2D) plinta visame pasaulyje ir dažniau pasitaiko mergaitėms, o estrogenai paprastai padidina jautrumą insulinui. Estradiolio kiekio ir ERα receptoriaus funkcijos sutrikimas kepenyse gali tapti tarpininku tarp GDM motinai ir medžiagų apykaitos sutrikimų dukrai.

Kaip tai buvo išbandyta (dizainas)

• C57BL/6 patelės prieš poravimąsi ir iki gimdymo buvo šeriamos WD (≈41 % energijos iš riebalų, 42,5 % iš angliavandenių); kontrolė buvo standartinis pašaras. 16,5-ąją nėštumo dieną buvo atliktas OGTT, siekiant patvirtinti GDM.
• Nujunkytos dukros buvo šeriamos įprastu maistu arba WD nuo 3 iki 8 savaičių amžiaus (pelių lytinio brendimo laikotarpis).
• Buvo atlikti šie tyrimai: OGTT/insulino testai, estradiolio ELISA, kiaušidžių histologija (folikulai, atrezija), ERα ir insulino kelio mazgų kepenyse kPGR/Western blot; in vitro – LO2 ląstelių apdorojimas estradioliu ir BHPI.

Mechanistinis vaizdas yra toks: motinos GDM sutrikdo dukterų kiaušidžių brendimą, sumažindamas estradiolio gamybą; ERα signalo trūkumo fone sumažėja IRS-1 stabilumas ir Akt aktyvumas, o tai pablogina kepenų atsaką į insuliną. Didelės kaloringumo dieta paauglystėje „suspaudžia“ sistemą, paversdama latentinį pažeidžiamumą akivaizdžiais gliukozės netoleravimo sutrikimais.

Kodėl tai svarbu žmonėms?

• Jaunatvinis 2 tipo diabetas yra sunkesnis nei „suaugusiųjų“ diabetas: β ląstelių funkcija prarandama greičiau ir dažniau reikalingi kombinuoti gydymo režimai.
• Moterų, sergančių gestaciniu diabetu (GDM), dukros yra rizikos grupė, o mitybos kokybė brendimo metu gali turėti neproporcingai didelį poveikį metaboliniam poveikiui joms.
• Prevencijos tikslas yra ne tik kontroliuoti nėščiųjų svorį ir cukraus kiekį kraujyje, bet ir palaikyti sveiką mitybą paauglėms mergaitėms iš šeimų, kuriose anksčiau buvo gestacinio diabeto (GDM).

Vis dėlto autoriai pabrėžia, kad tai yra tyrimas su gyvūnais, ir norint tiesiogiai pritaikyti išvadas klinikinėms rekomendacijoms, reikia būti atsargiems ir patvirtinti kohortos stebėjimais bei intervenciniais tyrimais su žmonėmis. Apribojimai apima gyvūnų rūšį/veislę, specifinę dietos sudėtį ir dėmesį kepenims bei kiaušidėms (be išsamios kitų audinių analizės).

Kas toliau (tyrimo idėjos)

• Perspektyvūs moterų, sergančių gestaciniu diabetu (GDM), dukterų stebėjimai, atsižvelgiant į mitybą brendimo metu ir hormoninį profilį.
• Ieškoti intervencijų, kurios palaiko ERα signalizaciją (dieta, mankšta, farmakologiniai moduliatoriai) ir mažina atsparumo insulinui riziką.
• Žymi „pažeidžiamumo langą“ – būtent tada, kai paauglystėje mityba turi didžiausią poveikį estrogeno ir insulino ašiai.

Šaltinis: Jia X. ir kt. Didelės kaloringumo dieta paaštrina gestacinio diabeto ir jaunystės diabeto sąsajas moteriškos lyties palikuonims dėl sutrikusios estrogenų signalizacijos. Maistinės medžiagos. Priimta 2025 m. birželio 16 d., paskelbta 2025 m. birželio 26 d. https://doi.org/10.3390/nu17132128