Hemoglobinas veikia kaip natūrali antioksidacinė smegenų apsauga

Tarptautinės neuromokslininkų komandos straipsnis paskelbtas žurnale „ Signal Transduction and Targeted Therapy“, kuriame radikaliai išplečiamas hemoglobino (Hb) vaidmuo smegenyse. Be klasikinės deguonies transportavimo funkcijos, hemoglobinas astrocituose ir dopamino neuronuose veikia kaip pseudoperoksidazė – fermento tipo vandenilio peroksido (H₂O₂), vieno iš pagrindinių oksidacinio streso veiksnių, „gesiklis“. Tyrėjai parodė, kad sustiprinus šį latentinį aktyvumą KDS12025 molekule, smarkiai sumažėja H₂O₂ kiekis, susilpnėja astrocitų reaktyvumas ir stabdoma neurodegeneracija Alzheimerio, Parkinsono ir ALS modeliuose, taip pat senėjimo ir net reumatoidinio artrito atvejais. Tai užsimena apie naują vaistų taikinį: smegenų antioksidacinės „savipagalbos“ stiprinimą netrukdant deguonies transportavimui. Straipsnis paskelbtas 2025 m. rugpjūčio 22 d.

Tyrimo kontekstas

Tradiciškai hemoglobinas laikomas „deguonies nešikliu“ eritrocituose, tačiau pastaraisiais metais jo aptinkama ir smegenų ląstelėse, ypač astrocituose ir dopaminerginiuose neuronuose. Atsižvelgiant į tai, oksidacinis stresas įgauna ypatingą reikšmę: vandenilio peroksidas (H₂O₂) atlieka dvejopą vaidmenį – kaip universalus signalizacijos „antrasis pasiuntinys“ ir, kai jo perteklius, kaip toksinis veiksnys, pažeidžiantis baltymus, nukleorūgštis ir mitochondrijas. H₂O₂ perteklius ir susijusios reaktyviosios deguonies formos dalyvauja neurodegeneracinių ligų (Alzheimerio ligos, Parkinsono ligos, ALS) patogenezėje, taip pat su amžiumi susijusioje disfunkcijoje ir daugelyje uždegiminių būklių už centrinės nervų sistemos ribų. Todėl logiška ieškoti „taškinių“ redokso reguliavimo metodų, kurie netrikdytų fiziologinio H₂O₂ signalizacijos.

Svarbus smegenų ląstelių veikėjas yra reaktyvieji astrocitai, kurie ligų ir senėjimo metu tampa H₂O₂ pertekliaus šaltiniu (įskaitant per monoamino oksidazės B kelią). Tokia astrocitinė disreguliacija skatina astrocitozę, neurouždegimą ir neuronų žūtį, sukurdama užburtą ratą. Tačiau „plačiojo poveikio“ antioksidantai dažnai yra neveiksmingi arba neselektyvūs: jie gali veikti kaip prooksidantai ir rodyti nestabilius klinikinius rezultatus. Todėl reikalingi tirpalai, nukreipti į specifines ląsteles ir subląstelines skyrius, kad būtų slopinamas patologinis H₂O₂ perteklius, kartu išsaugant fiziologinį redokso signalizaciją.

Atsižvelgiant į tai, kyla susidomėjimas neįprastu paties hemoglobino vaidmeniu smegenyse. Viena vertus, jo skaidymas ir geležies/hemo išsiskyrimas padidina oksidacinį stresą; kita vertus, sukaupta įrodymų, kad Hb pasižymi pseudoperoksidazės aktyvumu, t. y. geba skaidyti H₂O₂ ir taip apriboti pažeidimus. Tačiau šio „saviapsaugos“ mechanizmo veiksmingumas neuronų ir glijos ląstelėse paprastai yra mažas, o molekulinės detalės ilgą laiką nebuvo aiškios, todėl šio kelio terapinis panaudojimas yra ribotas.

Dabartinio darbo idėja yra ne „užtvindyti“ smegenis išoriniais antioksidantais, o sustiprinti endogeninio antioksidacinio mikromašinos veikimą: padidinti hemoglobino pseudoperoksidazės funkciją būtent ten, kur jos reikia – astrocituose ir pažeidžiamuose neuronuose. Toks farmakologinis derinimas teoriškai leidžia sumažinti H₂O₂ perteklių, pašalinti astrocitų reaktyvumą ir nutraukti užburtą neurodegeneracijos ratą, netrukdant pagrindinei – dujų transportavimo – Hb funkcijai.

Svarbiausi rezultatai

Autoriai hemoglobino rado ne tik citoplazmoje, bet ir hipokampinių astrocitų mitochondrijose bei branduoliuose ir juodojoje medžiagoje, taip pat dopamino neuronuose. Normaliai šis Hb geba skaidyti H₂O₂ ir suvaldyti peroksido sukeltą žalą. Tačiau neurodegeneracijos ir senėjimo metu H₂O₂ perteklius „išmuša“ astrocitinį Hb, uždarydamas užburtą oksidacinio streso ratą. Komanda susintetino mažą molekulę KDS12025, kuri prasiskverbia pro BBB ir maždaug 100 kartų padidina Hb pseudoperoksidazės aktyvumą bei taip pakeičia procesą: H₂O₂ sumažėja, astrocitozė susilpnėja, Hb lygis normalizuojasi, o neuronai gauna galimybę išgyventi, o deguonies perdavimas hemoglobinu nepaveikiamas.

Kaip tai veikia cheminiu ir ląstelių lygmeniu

Pradinė užuomina kilo iš H₂O₂ skaidymo testų: darinių serija su elektronus donorine amino grupe sustiprino peroksidazės tipo reakcijos, kurioje Hb, H₂O₂ ir „stiprinančioji“ molekulė sudaro stabilų kompleksą, aktyvumą. Genetinis Hb „nutildymas“ panaikino visą KDS12025 poveikį tiek kultūriniuose, tiek gyvūnų modeliuose – tai tiesioginis įrodymas, kad Hb yra taikinys. Taip pat pastebimas „lokalizacijos“ atradimas: Hb praturtėjimas astrocitų branduolėliuose gali apsaugoti branduolį nuo oksidacinės pažaidos – tai dar vienas galimas antioksidacinės gynybos sluoksnis smegenims.

Ką parodė ligos modeliai

Darbe derinami biochemijos, ląstelių eksperimentų ir in vivo metodai keliose patologijose, kuriose pagrindinį vaidmenį atlieka H₂O₂ ir reaktyviosios deguonies formos. Gyvūnų modeliuose autoriai pastebėjo:

• Neurodegeneracija (AD/PD): sumažėjęs H₂O₂ kiekis astrocituose, susilpnėjusi astrocitozė ir neuronų išsaugojimas Hb pseudoperoksidazės KDS12025 aktyvacijos fone.
• ALS ir senėjimas: Pagerėję motoriniai įgūdžiai ir netgi ilgesnis išgyvenamumas sunkios ALS formos modeliuose; teigiamas poveikis smegenų senėjimui.
• Už CNS ribų: veiksmingumo požymiai reumatoidinio artrito atveju, pabrėžiantys oksidacinio streso mechanizmo bendrumą skirtinguose audiniuose.
  Svarbiausias aspektas: poveikis pasiekiamas netrikdant Hb dujų transportavimo funkcijos – pažeidžiamos vietos bet kokiam „žaidimui“ su hemoglobinu.

Kodėl šis metodas atrodo daug žadantis

Įprasti antioksidantai dažnai „nepasitaiko“ į dešimtuką: arba jie veikia pernelyg nespecifiškai, arba klinikoje duoda nestabilius rezultatus. Čia strategija kitokia – ne visur ir vienu metu gaudyti laisvuosius radikalus, o tinkamai parinkti ląstelės antioksidacinį mikromašiną (astrocituose) ir tinkamame kontekste (H₂O₂ perteklius), taip, kad nebūtų paveikti įprasti peroksido signalizacijos vaidmenys. Tai yra tikslinė intervencija į redokso homeostazę, o ne „visiškas valymas“, todėl ji gali būti suderinama su fiziologija.

Išsami informacija, į kurią reikia atkreipti dėmesį

• BBB pralaidumas: KDS12025 yra sukurtas taip, kad pasiektų smegenis ir veiktų ten, kur daugiausia gaminamas vandenilio peroksido perteklius – reaktyviuose astrocituose (įskaitant MAO-B kelią).
• Struktūrinis motyvas: veiksmingumas susijęs su elektronus donorine amino grupe, stabilizuojančia Hb-H₂O₂-KDS12025 sąveiką.
• Specifiškumo įrodymas: Hb išjungimas panaikino molekulės poveikį – tai stiprus argumentas taikinio tikslumo naudai.
• Platus pritaikymas: nuo AD/PD/ALS iki senėjimo ir uždegiminių ligų, kai H₂O₂ disreguliacija tęsiasi kaip „raudonas siūlas“.

Apribojimai ir kas toliau

Prieš mus – ikiklinikinių tyrimų istorija: taip, modelių spektras įspūdingas, tačiau prieš pradedant tyrimus su žmonėmis, dar reikia atlikti toksikologinius, farmakokinetikos, ilgalaikio saugumo tyrimus ir, svarbiausia, suprasti, kam ir kurioje ligos stadijoje Hb pseudoperoksidazės funkcijos sustiprinimas suteiks maksimalią klinikinę naudą. Be to, oksidacinis stresas yra tik vienas neurodegeneracijos patogenezės sluoksnis; tikriausiai logiška svarstyti KDS12025 derinius (pavyzdžiui, su anti-amiloidiniais/anti-sinukleininiais arba anti-MAO-B metodais). Galiausiai, „100 kartų in vitro“ poveikio pavertimas tvaria klinikine nauda yra atskira dozavimo, tiekimo ir atsako biožymenų (įskaitant MR spektroskopiją, redokso metabolitus ir kt.) užduotis.

Ką tai gali pakeisti ilgalaikėje perspektyvoje?

Jei ši koncepcija bus patvirtinta žmonėms, atsiras nauja redokso moduliatorių klasė, kuri „neslopins“ visų radikalų chemijos procesų, bet švelniai sustiprins apsauginį Hb vaidmenį tinkamose ląstelėse. Tai galėtų išplėsti Alzheimerio ir Parkinsono ligų gydymo priemonių rinkinį, sulėtinti ALS progresavimą, taip pat suteikti galimybių gydyti su amžiumi susijusias ir uždegimines ligas, kuriose H₂O₂ vaidmuo jau seniai aptariamas. Iš esmės autoriai pasiūlė naują taikinį ir naują principą: „išmokyti“ gerai žinomą baltymą veikti šiek tiek kitaip – neuronų naudai.

Šaltinis: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina ir kt. Hemoglobinas kaip pseudoperoksidazė ir vaistų taikinys oksidacinio streso sukeltoms ligoms gydyti. Signalo perdavimas ir tikslinė terapija („Nature Portfolio“), paskelbta 2025 m. rugpjūčio 22 d. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w