Kai nervai gelbsti nuo gripo: klajoklio nervas palaiko imuninę sistemą „žaliojoje zonoje“

Harvardo medicinos mokyklos komanda įrodė, kad klajoklio nervo sensoriniai neuronai, turintys TRPV1 receptorių (tie patys skausmo / karščio / dirgiklių „jutikliai“), padeda išgyventi gripo infekciją – ne slopindami virusą, o kontroliuodami imuninį atsaką plaučiuose. Kai šių neuronų pelėms trūko (jie buvo pašalinti sistemiškai arba lokaliai klajoklio nervo šakose), išgyvenamumas po užsikrėtimo gripo A virusu sumažėjo, o plaučiuose kilo uždegiminė audra: daugiau audinių pažeidimų, daugiau uždegimą skatinančių citokinų, daugiau neutrofilų ir monocitinių makrofagų, o tuo pačiu metu – interferono antivirusinis kelias veikė blogiau. Būdinga tai, kad bendras „virusinis krūvis“ nesiskyrė, tačiau virusas plačiau išplito plaučių skiltyse – išjungus neuroninę „stabdžių sistemą“, imuninis kraštovaizdis tapo sutrikęs. Kai tyrėjai panaudojo antikūnus agresyvioms mieloidinėms ląstelėms tokiomis sąlygomis išvalyti, gyvūnų išgyvenamumas žymiai pagerėjo, o tai pabrėžia pagrindinį TRPV1 neuronų vaidmenį užkertant kelią patogeninėms mieloidinėms ligoms, kurios šiame modelyje yra pagrindinės su gripu susijusios mirtingumo priežastys.

Tyrimo kontekstas

Gripas išlieka viena „brangiausių“ kvėpavimo takų infekcijų: sunkią eigą dažnai lemia ne tiek viruso kiekis, kiek imunopatologija – įgimto atsako disfunkcija, per didelis mieloidinių ląstelių (neutrofilų, monocitinių makrofagų), kurios pažeidžia plaučių audinį, antplūdis ir aktyvacija. Atsižvelgiant į tai, kyla klausimas: kas ir kaip „sulėtina“ per didelį uždegimą, leisdamas imuninei sistemai pataikyti į virusą, bet ne į savo alveoles?

Vienas iš pretendentų į tokio reguliatoriaus vaidmenį yra klajoklio nervas. Jo sensorinės (aferentinės) skaidulos, įskaitant TRPV1 teigiamus nociceptorius, jaučiančios šilumą, dirgiklius ir „pažeidimus“, sukelia refleksus (kosulį, bronchų spazmus) ir tuo pačiu metu siunčia signalus į smegenų kamieną, paveikdamos organų uždegimą. Pastaraisiais metais sparčiai vystėsi „neuroimuninė“ tema plaučiuose: įrodyta, kad sensoriniai takai geba „nuskaityti“ virusinę infekciją ir pakeisti sistemines ligos reakcijas. Tačiau liko spraga: ar klajoklio nervo TRPV1 neuronai padeda išgyventi virusinę pneumoniją, ar, priešingai, trukdo antivirusinei apsaugai?

Neseniai žurnale „Science Immunology“ paskelbtame straipsnyje atsakoma į būtent šį klausimą. Naudodami A tipo gripo pelių modelį, autoriai selektyviai išjungė TRPV1 neuronus (sistemiškai ir specifiškai klajoklio šakose) ir parodė, kad be jų išgyvenamumas sumažėja, uždegimas „perkaista“, o mieloidinių ląstelių telkinys pasislenka link patogeninių sąlygų – nors bendras virusų kiekis nėra didesnis, tačiau virusas yra „išteptas“ plačiau plaučių skiltyse. Tuo pačiu metu mieloidinių ląstelių interferono atsakas susilpnėja. Pagrindinis „priežastingumo testas“: mieloidinėse ląstelėse iš dalies sumažėjo antikūnų, o išjungus nociceptorius, išgyvenamumas žymiai padidėjo. Tai tiesiogiai rodo klajoklio TRPV1 aferentų, kaip mieloidų dinamikos reguliatorių ir „apsaugų“ nuo imunopatologijos, vaidmenį.

Praktinė išvada vis dar atsargi, bet svarbi: neuroninės grandinės yra dar vienas svertas prieš sunkų gripą. Teoriškai klajoklio nervo (arba jo mediatorių) moduliacija galėtų „sureguliuoti“ mieloidinį atsaką, leisdama antivirusinėms kaskadoms veikti. Tačiau kontekstas yra labai svarbus: tas pats jutimo kelias virusiniuose ir bakteriniuose procesuose gali elgtis skirtingai, o rezultatų perkėlimas į žmones pareikalaus laipsniškų ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų.

Kodėl tai svarbu ir kuo tai skiriasi nuo įprasto „virusas ↔ imunitetas“ paveikslo

Šis darbas perkelia pokalbį apie gripą į neuroimuninio kryžminimo plotmę: nervai nėra pasyvūs stebėtojai, o aktyvūs reguliatoriai, reguliuojantys, kaip imuninė sistema „kovoja“ su virusu ir kiek šalutinės žalos padaroma paties organizmo audiniams. Pandemijų (ir sunkių gripo protrūkių) kontekste pacientą dažnai pribaigia ne pats virusas, o imunopatologija. Naujame tyrime pabrėžiama, kad kai kuriems žmonėms sunkią ligos eigą, be kita ko, galima paaiškinti klajoklio nervo ir su juo susijusių TRPV1 neuronų kintamumu. Liaudiškai tai skamba taip: klajoklio nervas padeda išlaikyti uždegimą „žaliojoje zonoje“ – pakankamai galingą, kad kontroliuotų infekciją, bet nesunaikintų plaučių.

Kaip tai buvo išbandyta?

Mokslininkai užkrėtė peles gripo A virusu ir palygino ligos eigą gyvūnams su išsaugotais TRPV1 neuronais ir tiems, kurių šios ląstelės buvo išjungtos visame kūne arba selektyviai klajoklyje. Tada sekė tankioji „omika“ ir histologija: jie kartografavo imunines ląsteles plaučiuose, matavo citokinus, analizavo mieloidinių ląstelių (įskaitant neutrofilų potipius) transkriptomiką, įvertino interferono kaskadas, viruso kiekį ir viruso pasiskirstymą plaučių skiltyse. Atskiroje serijoje, siekiant patikrinti priežastingumą, mieloidinės ląstelės buvo išeikvotos infekcijos metu – ir būtent šioje „nervų išjungimo“ situacijoje tai grįžo prie dalies išgyvenamumo rodiklio. Pagrindinė šio projekto moralė: nervai → mieloidinės ląstelės → rezultatas nėra graži koreliacija, o funkcinė grandinė.

Svarbiausi faktai „eilutė po eilės“

• TRPV1 nociceptoriai yra išjungti → išgyvenamumas mažesnis, plaučių pažeidimas didesnis, citokinai „dega ryškiau“. Tuo pačiu metu bendras viruso kiekis išlieka toks pats, bet virusas plačiau plinta plaučiuose.
• Imuniteto poslinkis be neuroninio stabdymo: neutrofilai ir monocitiniai makrofagai išsiplečia, mieloidinėse ląstelėse susilpnėja interferono atsakas, sutrinka neutrofilų potipių pusiausvyra.
• Įrodymas intervencijos būdu: mieloidinių ląstelių išeikvojimas išgelbėja kai kuriuos gyvūnus, kurių nociceptoriai yra išjungti → pagrindinė žalinga šaka – patogeninės mieloidinės būsenos.
• Kontekstas yra labai svarbus. Ta pati grupė anksčiau parodė, kad bakterinės pneumonijos atveju klajoklio nervo TRPV1 neuronai gali slopinti apsaugą, o virusinio gripo atveju jų „uždegimo slopinimas“ apsaugo audinius. Tai yra, neuroninis reguliatorius yra vienas, tačiau scenarijai skiriasi.

Ką tai galėtų reikšti medicinai?

„Gydymo nervais“ idėja nebėra mokslinė fantastika: klajoklio nervo stimuliacija yra patvirtinta FDA gydant daugelį uždegiminių būklių. Nauji darbai rodo, kad virusinių pneumonijų atveju gali būti įmanoma švelniai aktyvuoti „nervinį stabdį“, pavyzdžiui, moduliuojant klajoklio nervo refleksus ar jo aferentines šakas, kad būtų suvaldytas mieloidinis disbalansas ir leista interferonui „kvėpuoti“. Lygiagrečiai verta ieškoti molekulinių mediatorių tarp TRPV1 neurono ir mieloidinės ląstelės: tai potencialūs vaistų taikiniai, kuriuos galima aktyvuoti be sisteminės imunosupresijos. Galiausiai, rezultatai paaiškina klinikinę gripo „įvairovę“: vieni turi stipresnį neuroimuninį stabdį ir lengviau toleruoja uždegimą; kiti turi silpnesnį – ir „povirusinės“ žalos rizika yra didesnė.

Praktinės pasekmės (apie ką galvoti toliau):

• Taikymo taškai:
  • neinvazinė vagos stimuliacija kaip adjuvantas sunkios gripo terapijos metu (reikalingi RCT);
  • ieškoti mažų molekulių / peptidų, kurie imituotų TRPV1 aferentų signalą mieloidinėms ląstelėms;
  • Pacientų stratifikacija pagal neuroimuninius biožymenis (neutrofilų potipius, interferono profilius) tikslinei terapijai.
• Rizika ir apribojimai:
  • TRPV1 yra universalus skausmo / šilumos „jutiklis“; didelis blokavimas / aktyvavimas gali turėti šalutinį poveikį;
  • „Nervinis stabdys“ nėra naudingas visų infekcijų atveju – labai svarbus kontekstas (virusas ir bakterijos, ligos fazė).

Sąžiningi apribojimai

Tai yra pelės modelis; intervencijos yra abliacija/išeikvojimas, o ne klinikinės procedūros. Virusas yra specifinė gripo A padermė; išvadų perkeliamumas kitiems virusams ir žmonėms vis dar yra hipotetinis. Autoriai tiesiogiai pripažįsta, kad kaip tiksliai klajoklio nervo TRPV1 neuronai „laiko“ mieloidines ląsteles vietoje, yra atviras klausimas. Reikia atlikti tyrimus apie grandines (aferentus/eferentus, mediatorius), intervencijos laiką (ankstyva ir vėlyva fazė) ir derinius su antivirusiniais vaistais.

Kontekstas: Kodėl tai „daugiau nei vien apie gripą“

Gripas kasmet užkrečia milijonus ir pražudo šimtus tūkstančių žmonių visame pasaulyje; didelę ligos sunkumo dalį lemia netinkamas uždegiminis atsakas. Supratimas, kaip neuronų grandinės derina imuninę sistemą, suteikia universalų „svertą“ – ne tam, kad virusas nebūtų smogiamas tiesiai ir imuninė sistema visiškai išjungiama, bet kada ji būtų perkalibruojama ten ir ten, kur ir kada ji apsaugo audinius. Šis metodas – tikslesnis ir potencialiai turintis mažiau šalutinių poveikių – yra tai, kas atsiranda iš naujo darbo.

Tyrimo šaltinis: Almanzar N. ir kt. Klajoklio nervo TRPV1+ sensoriniai neuronai apsaugo nuo gripo viruso infekcijos reguliuodami plaučių mieloidinių ląstelių dinamiką. „Science Immunology“, 2025 m. rugpjūčio 1 d.; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243