Kodėl nerūkančių pacientų, sergančių plaučių vėžiu, rezultatai yra blogesni?

Londono universiteto koledžo (UCL), Francis Crick instituto ir „AstraZeneca“ tyrėjai atrado priežastį, kodėl tikslinis nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas kai kuriems pacientams, ypač tiems, kurie niekada nerūkė, neveikia.

„Nature Communications“ paskelbtame tyrime teigiama, kad plaučių vėžio ląstelės, turinčios dvi specifines genetines mutacijas, dažniau padvigubina savo genominę apkrovą, o tai padeda joms išgyventi gydymą ir išsivystyti atsparumą jam.

Jungtinėje Karalystėje plaučių vėžys yra trečia pagal dažnumą vėžio rūšis ir pagrindinė mirties nuo vėžio priežastis. Apie 85 % plaučių vėžiu sergančių pacientų serga nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), ir tai yra labiausiai paplitęs tipas tarp pacientų, kurie niekada nerūkė. Atskirai vertinant, plaučių vėžys tarp „niekada nerūkiusių“ asmenų yra penkta pagal dažnumą mirties nuo vėžio priežastis pasaulyje.

Dažniausia nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) genetinė mutacija yra susijusi su epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR) genu, kuris leidžia vėžio ląstelėms augti greičiau. Ji aptinkama maždaug 10–15 % NSCLC atvejų Jungtinėje Karalystėje, ypač pacientams, kurie niekada nerūkė.

Išgyvenamumas priklauso nuo vėžio stadijos, ir tik apie trečdalis pacientų, sergančių IV stadijos nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir turinčiu EGFR mutaciją, išgyvena trejus metus.

Plaučių vėžio gydymo būdai, nukreipti prieš šią mutaciją, žinomi kaip EGFR inhibitoriai, egzistuoja jau daugiau nei 15 metų. Tačiau, nors kai kurių pacientų vėžio navikai vartojant EGFR inhibitorius susitraukia, kiti pacientai, ypač tie, kuriems nustatyta papildoma p53 geno mutacija (kuri atlieka svarbų vaidmenį slopinant navikus), nereaguoja į gydymą ir jų išgyvenamumas yra daug blogesnis. Tačiau mokslininkai ir gydytojai negalėjo paaiškinti, kodėl taip yra.

Norėdami rasti atsakymą, tyrėjai iš naujo išanalizavo naujausio „AstraZeneca“ EGFR inhibitoriaus osimertinibo tyrimų duomenis. Jie peržiūrėjo pradinius ir pirmuosius tolesnius tyrimus, atliktus po kelių mėnesių gydymo pacientams, kuriems nustatyta EGFR mutacija arba EGFR ir p53 mutacija.

Komanda palygino kiekvieną naviką skenavimuose, kurių buvo daug daugiau nei pradiniame tyrime. Jie nustatė, kad pacientams, turintiems tik EGFR mutacijas, visi navikai, reaguodami į gydymą, sumažėjo. Tačiau pacientams, turintiems abi mutacijas, kai kurie navikai mažėjo, o kiti augo, o tai rodo greitą atsparumą vaistui. Toks atsakas, kai kai kurios, bet ne visos vėžio sritys, reaguojant į gydymą vaistais vienam pacientui, sumažėja, vadinamas „mišriu atsaku“ ir kelia iššūkį onkologams, besirūpinantiems vėžiu sergančiais pacientais.

Norėdama ištirti, kodėl kai kurie šių pacientų navikai buvo jautresni atsparumui vaistams, komanda ištyrė pelių modelį su EGFR ir p53 mutacijomis. Jie nustatė, kad atspariuose šių pelių navikuose daug daugiau vėžio ląstelių padvigubino savo genomo apkrovą, suteikdamos joms papildomų visų chromosomų kopijų.

Tuomet tyrėjai laboratorijoje gydė plaučių vėžio ląsteles EGFR inhibitoriumi, kai kurias su viena EGFR mutacija, o kitas – su abiem mutacijomis. Jie nustatė, kad po penkių savaičių vaisto vartojimo žymiai didesnė dalis ląstelių, turinčių ir dvigubą mutaciją, ir dvigubą genominę naštą, padaugėjo į naujas ląsteles, atsparias vaistui.

Profesorius Charlesas Swantonas iš Londono universiteto koledžo ir Franciso Cricko instituto sakė: „Mes parodėme, kodėl p53 mutacija yra susijusi su blogesniu išgyvenamumu pacientams, sergantiems nerūkančiųjų plaučių vėžiu, kuris yra EGFR ir p53 mutacijų derinys, leidžiantis genomui dubliuotis. Tai padidina atsparių vaistams ląstelių išsivystymo riziką dėl chromosomų nestabilumo.“

Pacientams, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, jau atliekami EGFR ir p53 mutacijų tyrimai, tačiau šiuo metu nėra standartinio testo, skirto nustatyti viso genomo dubliavimąsi. Tyrėjai jau ieško būdų, kaip sukurti diagnostinį testą klinikiniam naudojimui.

Dr. Crispin Highley iš Londono universiteto koledžo ir Londono universitetinių ligoninių onkologas konsultantas sakė: „Kai galėsime nustatyti pacientus, turinčius EGFR ir p53 mutacijas, kurių navikai rodo viso genomo dubliavimąsi, galėsime šiuos pacientus gydyti selektyviau. Tai galėtų reikšti intensyvesnę stebėseną, ankstesnę radioterapiją ar abliaciją, skirtą atspariems navikams, arba ankstesnį EGFR inhibitorių, tokių kaip osimertinibas, derinių vartojimą su kitais vaistais, įskaitant chemoterapiją.“