Nauja nanodalelių sistema naudoja ultragarsą tiksliam vaistų tiekimui

Kontroliuojamas vaisto tiekimas pagal poreikį jau seniai skamba kaip svajonė: suleisti vaistą į kraują ir aktyvuoti jį tiksliai ten, kur ir kada reikia poveikio. Stanfordo ir partnerių komanda pademonstravo veikiančią platformą, kuri tai daro paprasta ir lengvai verčiama farmacijos kalba: akustiškai aktyvuotos liposomos (AAL), kurių šerdyje yra sacharozės. Ši saugi, plačiai vaistuose naudojama pagalbinė medžiaga keičia liposomų vandens „užpildo“ akustines savybes, o mažo intensyvumo impulsinis ultragarsas priverčia membraną trumpai „kvėpuoti“, išskirdamas vaisto dozę nekaitindamas audinio. Žiurkėms ketaminas buvo „įjungtas“ tam tikrose smegenų srityse, o vietinis anestetikas – šalia sėdimojo nervo, taip pasiekiant poveikį tinkamoje vietoje, be nereikalingo šalutinio poveikio.

Tyrimo kontekstas

Tikslinė farmakologija jau seniai įstringa ties dviem pagrindinėmis problemomis: kur tiekti vaistą ir kada jį aktyvuoti. Smegenyse tai apsunkina hematoencefalinis barjeras, periferiniuose nervuose – vietinių anestetikų sisteminio šalutinio poveikio rizika ir blokados „išplitimas“ po audinius. Mums reikia įrankio, kuris leistų vaistą suleisti įprastu intraveniniu būdu, o vėliau įjungti jo veikimą taškiniu būdu – kelių milimetrų storio norimoje žievėje arba aplink konkretų nervo kamieną – ir tik procedūros metu.

Fiziniai vaistų „nuotolinio valdymo įtaisai“ jau buvo išbandyti: šviesą (fotoaktyvaciją) riboja įsiskverbimo gylis ir sklaida; magnetiniams ir šilumai jautriems nešikliams reikalinga speciali įranga ir dažnai audinių kaitinimas, o tai apsunkina klinikinę praktiką; mikroburbuliukai su fokusuotu ultragarsu gali atverti smegenų barjerą (BBB), tačiau tai lydi kavitacija ir mikropažeidimai, kuriuos sunku dozuoti ir saugiai standartizuoti. Kitame kraštutinume yra klasikinės liposomos: jos yra suderinamos su farmacijos technologijomis ir yra gerai toleruojamos, tačiau per daug stabilios, kad galėtų perduoti „dozės impulsą pagal komandą“ be grubios terminės ar cheminės stimuliacijos.

Todėl ir kyla susidomėjimas akustine aktyvacija be kaitinimo ir kavitacijos. Mažo intensyvumo impulsinis ultragarsas prasiskverbia giliai, jau seniai naudojamas medicinoje (neuromoduliacijoje, fizioterapijoje), yra gerai sufokusuotas ir keičiamo mastelio. Jei nešiklis pagamintas taip, kad trumpi akustiniai impulsai laikinai padidintų membranos pralaidumą ir atpalaiduotų dalį apkrovos, galima gauti „vaisto išlaisvinimo“ režimą – kontroliuojamą atpalaidavimą – be terminio įtempio ir kraujagyslių sienelių plyšimo. Svarbiausias subtilumas čia yra dalelės „šerdies“ sudėtis: nuo jos priklauso akustinės savybės ir atsakas į ultragarsą.

Galiausiai, „transliacinis filtras“: net ir geniali fizika mažai naudinga, jei platforma remiasi egzotiškomis medžiagomis. Klinikoje labai svarbu, kad nešiklis būtų surinktas iš GRAS komponentų, atlaikytų šaltą logistiką, būtų suderinamas su masine gamyba ir kokybės standartais, o ultragarso režimai atitiktų įprastus medicinos prietaisų asortimentus. Todėl dabar dėmesys perkeliamas į „išmaniąsias“ jau patikrintų lipidų nešiklių versijas, kur nedidelis vidinės aplinkos pakeitimas (pavyzdžiui, dėl saugių pagalbinių medžiagų) paverčia liposomą ultragarso „ĮJUNGIMO“ mygtuku – su potencialiomis pritaikymo galimybėmis nuo tikslinės anestezijos iki tikslinės neuropsichofarmakologijos.

Kaip tai veikia

• Į liposomą įpilama buferio, kuriame yra 5 % sacharozės: tai padidina akustinę varžą ir sukuria osmosinį gradientą, kuris pagreitina molekulių išsiskyrimą veikiant ultragarsu.
• Tikslinė sritis yra veikiama fokusuoto ultragarso (maždaug 250 kHz, darbo ciklas 25 %, PRF 5 Hz; didžiausias neigiamas slėgis audiniuose ~0,9–1,7 MPa) ir liposoma „atsidaro“ – vaistas išlaisvinamas.
• Svarbi detalė: nereikia kaitinti (37 °C temperatūroje efektas dar didesnis, bet veikia ir kambario temperatūroje), o pačiame „cukraus“ metode naudojamos GRAS pagalbinės medžiagos ir standartiniai liposomų gamybos procesai.

Kas tiksliai buvo parodyta

• In vitro: platforma veikia su keturiais vaistais vienu metu:
  • Ketaminas (anestetikas/antidepresantas);
  • Ropivakainas, bupivakainas, lidokainas (vietiniai anestetikai).
    Įlašinus 5–10 % sacharozės, standartinio ultragarsinio apdorojimo metu išsiskyrė ~40–60 % sacharozės per minutę; 10 % koncentracija yra galingesnė, bet stabilumas prastesnis, todėl optimali koncentracija yra 5 %.
• Smegenyse (CNS): Po SonoKet (ketamino AAL sudėtyje) intraveninės infuzijos, ultragarsu paveiktas mPFC arba retrospleninė žievė, padidino vaisto kiekį taikinio vietoje, palyginti su kontralateraline/kontroline grupe, ir sukėlė elektrofiziologinius pokyčius be audinių pažeidimo. Nebuvo kraujo ir kraujagyslių barjero atsivėrimo ar kavitacijos pažeidimo požymių.
• Periferiniuose nervuose (PNS): SonoRopi formuluotė (ropivakainas AAL) su išoriniu sėdmeninio nervo srities apšvitinimu sukėlė vietinę blokadą gydytoje pusėje be EKG pokyčių ir be histologinio audinio pažeidimo.

Skaičiai, kuriuos reikia atsiminti

• Ultragarso parametrai: 250 kHz, 25 % veikimo režimas, 5 Hz PRF; smegenyse ~0,9–1,1 MPa, in vitro bandymai iki 1,7 MPa; ekspozicijos „langas“ – 60–150 s.
• Stabilumas: 4 °C temperatūroje AAL išlaikė dydį/polidispersiškumą mažiausiai 90 dienų (DLS ~166–168 nm, PDI 0,06–0,07).
• Pagrindinė fizika: „atidarymo“ jėga yra tiesinė su vidinės aplinkos akustine varža (koreliacija r² ≈ 0,97 ekviosmoliniams NaCl / gliukozės / sacharozės buferiams).

Kuo tai geriau nei ankstesni „ultragarsiniai“ nešėjai?

• Be PFC ir dujų burbuliukų: mažesnė kavitacijos ir nestabilumo rizika.
• Nekaitinant audinio: nereikia „sunkių“ temperatūros sąlygų ar papuošalų reikalavimų įrangai.
• Veninis takas, standartinė farmacija: dydis ~165 nm, pažįstami lipidų komponentai ir sacharozė kaip akustinio jautrumo raktas.

Kodėl klinikai to reikia?

• Neuropsichiatrija: ketamino tipo molekulės yra veiksmingos, bet sukelia triukšmingą šalutinį poveikį. Veikiant mPFC / kitus regionus, teoriškai būtų pasiektas poveikis su mažesniu disociacijos / sedacijos / simpatomimetiniu poveikiu.
• Skausmo malšinimas ir regioninė anestezija: sono kontroliuojama nervų blokada pasižymi „stipriu poveikiu, mažu sisteminiu poveikiu“, todėl žada mažesnį toksinį poveikį širdžiai ir CNS.
• Platforma, o ne vienkartinis atvejis: šį metodą galima pritaikyti ir kitoms liposomoms / polimeriniams „skystosios branduolinės“ struktūros nešikliams ir, potencialiai, įvairiems vaistams.

O kaip dėl saugumo ir farmakokinetikos?

• Žiurkėms smegenų/galūnių audinių histologija buvo nepažeista; eksperimentuose su „blogais“ parametrais buvo mikrokraujų, bet ne darbo režimais.
• Kraujyje parenchiminiuose organuose, kuriuose buvo AAL, pastebėta daugiau metabolitų ir mažiau nemetabolizuoto vaisto, o tai atitinka dalelių pasisavinimą/metabolizmą kepenyse pradinio tyrimo metu ir jų išsiskyrimą į taikinius ultragarso apdorojimo metu.

Kur čia „skepticizmo šaukštas“?

• Tai ikiklinikinis tyrimas su graužikais; reikia optimizuoti kepenų pasisavinimo kinetiką ir pradinį „nutekėjimą“ be ultragarso.
• Perkėlimas į žmones supaprastins medžiagų apykaitos detales (sumažės kepenų kraujotaka), tačiau būtinas saugumo / dozimetrijos patvirtinimas.
• Ultragarsinių režimų ir pagalbinių medžiagų (kurios stipriau perkelia akustiką, bet nesunaikina stabilumo) parinkimas yra kitos darbų serijos užduotis.

Išvada

Liposomų „cukraus užpildas“ ultragarsą paverčia vaistų „ĮJUNGIMO“ mygtuku, o ne grubiu „kūju“. Dėl to vaistą galima įjungti lokaliai – milimetrinėse smegenų zonose arba palei nervą – ir išjungti likusioje kūno dalyje. Tai ne magija, o akustinė ir osmosinė inžinerija – ir, sprendžiant iš rezultatų, labai arti to, kad taptų įprastu tikslinės farmakologijos įrankiu.

Šaltinis: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan ir kt. Akustiškai aktyvuojamos liposomos kaip transliacinė nanotechnologija, skirta tiksliniam vaistų tiekimui ir neinvazinei neuromoduliacijai. „ Nature Nanotechnology“ (paskelbta 2025 m. rugpjūčio 18 d., atvira prieiga). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.