Omegas ir Alzheimerio liga: demencija sergančių moterų kraujyje yra mažiau nesočiųjų riebalų – ką tai galėtų reikšti?

Žurnale „Alzheimerio liga ir demencija“ paskelbtas Londono King's koledžo ir Karalienės Marijos universiteto komandos tyrimas: didelėje 841 dalyvio kohortoje (sergantiems Alzheimerio liga, turintiems lengvų kognityvinių sutrikimų ir sveikiems kontrolinės grupės asmenims) buvo atlikta išsami plazmos lipidomika ir nustatyti reikšmingi lyčių skirtumai. Moterims, sergančioms Alzheimerio liga, nesočiųjų lipidų (įskaitant molekules su omega riebalų rūgštimis) kiekis buvo žymiai mažesnis, o sočiųjų lipidų – didesnis nei sveikoms moterims; vyrams tai nebuvo būdinga. Autoriai pabrėžia, kad tai ne apie „gerus“ ir „blogus“ riebalus kasdienine prasme, o apie smulkiąją membranų biochemiją ir lipidų pernašą, kuri gali skirtingai būti susijusi su ligos rizika ir eiga moterims ir vyrams.

Tyrimo kontekstas

Alzheimerio liga neproporcingai dažniau paveikia moteris: maždaug du trečdaliai demencija sergančiųjų yra moterys. Tačiau „moteriškos“ rizikos ir eigos charakteristikos tyrimuose ir klinikiniuose tyrimuose ilgą laiką buvo nepakankamai įvertintos, nors duomenys rodo ne tik paplitimo, bet ir klinikinių požymių, ligos pablogėjimo greičio ir diagnozės nustatymo laiko skirtumus. Šiandien sutariama, kad be amžiaus, skirtumams įtakos turi biologiniai veiksniai (hormoninė būklė, lipidų apykaita, genetika), taip pat socialiniai ir elgesio aspektai, todėl kuriant tyrimus ir prevencijos programas reikia atsižvelgti į lytį.

Lipidai yra pagrindiniai Alzheimerio ligos neurobiologijos veiksniai: neuronų ir sinapsinių membranų, mielino, receptorių sankaupų ir mikroglijos funkcijos priklauso nuo tikslios fosfolipidų, sfingolipidų ir cholesterolio sudėties; jų disreguliacija lydi senėjimą ir neurodegeneraciją. Smegenų audinio ir plazmos lipidominiai tyrimai vis dažniau rodo lipidų kraštovaizdžio „reorganizaciją“ sergant Alzheimerio liga, o mechaniniai lipidų sankaupų pokyčiai gali sutrikdyti signalizacijos kelius ir patologinių baltymų klirensą. Atsižvelgiant į tai, sisteminė kraujo lipidomika tapo patogiu „langu“ į smegenų metabolizmą ir lipidų pernašą, įskaitant dokozaheksaeno rūgšties (DHA) ir kitų omega-3 riebalų rūgščių, kurios yra labai svarbios membranų takumui ir sinapsės funkcijai, pernašą.

Genetiniai rizikos veiksniai apima APOE ε4, kuris yra glaudžiai susijęs su lipidų pernaša ir amiloidų panaudojimu; vis daugiau įrodymų rodo, kad jo poveikis moterims ir vyrams gali skirtis. Pavyzdžiui, išilginėse kohortose ε4 ryšys su tau kaupimu moterims buvo stipresnis, tačiau yra ir tyrimų, kurie abejoja „pagreitinto“ moterų scenarijaus universalumu – ši sritis yra aktyviai tobulinama. Yra tik viena išvada: lyčių skirtumai lipidų apykaitoje, APOE nešiojime ir jų sąveikoje nėra nereikšminga detalė, o svarbus rizikos ir biožymenų moderatorius, kurį reikėtų iš anksto įtraukti į analizę.

Praktiniu požiūriu aktualus mitybos ir omega-3 klausimas. DHR yra struktūrinis smegenų lipidas, o peri- ir pomenopauzę lydi lipidų būklės pokyčiai; tuo pačiu metu omega-3 papildų vartojimo neselektyvių grupių rezultatai duoda nevienodus rezultatus: nuo nulinio poveikio iki vidutinės naudos pogrupiuose. Todėl tendencija pereina prie tyrimų suasmeninimo – atrankos pagal lytį ir pradinę lipidomiką (labai nesočiųjų lipidų trūkumą), kas yra logiška, atsižvelgiant į naujausius duomenis apie nesočiųjų lipidų kiekio sumažėjimą, ypač moterims, sergančioms astma. Toks požiūris padidina tikimybę pamatyti poveikį ten, kur jo biologiškai tikimasi, o ne „išplauti“ iš nevienalyčių mėginių.

Kaip tai buvo išbandyta?

Tyrėjai paėmė plazmos mėginius iš žmonių, kuriems patvirtinta Alzheimerio liga, MCI, ir kognityviai nepažeistų kontrolinės grupės asmenų ir išanalizavo šimtus atskirų lipidų, naudodami masių spektrometriją (kelių pagrindinių šeimų – nuo fosfolipidų iki sfingolipidų ir triacilglicerolių – grupę). Be atskirų molekulių palyginimo, jie naudojo lipidų „modulių“ tinklo analizę ir tarpininkavimo testus, kad įvertintų, ar pastebėtos sąsajos paaiškinamos apeinamaisiais signalais per cholesterolį / MTL / apoB. Svarbiausia, kad pagrindiniai moterims būdingi signalai (labai nesočiųjų fosfolipidų trūkumas ir sočiųjų perteklius) nebuvo perduodami klasikinių cholesterolio pernašos lipidų žymenų.

Pagrindinės išvados

• Moterys, sergančios astma: ↓ lipidų šeimos su labai nesočiosiomis riebalų rūgštimis (dažnai DHA/EPA tipo „omegos“), ↑ sotieji lipidai; skirtumai reikšmingi atskirų molekulių ir modulių lygmeniu.
• Vyrai: tarp pacientų ir sveikų kontrolinės grupės asmenų panašių pokyčių nerasta, o tai rodo, kad liga yra lyčiai būdinga.
• Ne per „įprastą“ cholesterolį: nesočiųjų fosfolipidų poveikis AD rizikai / būklei nebuvo perduodamas per MTL / apoB / bendrą cholesterolį.
• Mastelis: Analizė apėmė šimtus lipidų rūšių toje pačioje platformoje, daugiausia dėmesio skiriant tiek šeimos, tiek atskirų molekulių lygmenims.

Kodėl tai svarbu?

Lipidai yra neuronų membranų, sinapsių, mielino ir mikroglijos funkcijos pagrindas; jau seniai aišku, kad lipidų metabolizmas ir jį reguliuojantys genai (pvz., APOE) yra susiję su Alzheimerio ligos patogeneze. Naujas darbas pateikia svarbią detalę: moterų sisteminiai lipidų būklės „veidrodžiai“ (kraujyje) yra pasislinkę būtent nesočiųjų lipidų, kurie yra labai svarbūs membranų takumui, neurouždegimui ir baltymų agregatų klirensui, trūkumo link. Tai gali padėti paaiškinti, kodėl moterys serga dažniau ir (arba) stipriau, ir siūlo lyčių stratifikaciją būsimuose prevenciniuose ir terapiniuose tyrimuose (įskaitant mitybos intervencijas).

Tai yra stebėjimo kraujo tyrimas, o ne intervencinis papildų tyrimas. Ryšys „mažiau omega riebalų rūgščių kraujyje ↔ didesnė ligos rizika / sunkumas“ nėra lygus priežastingumui. Autoriai tiesiogiai teigia, kad šie rezultatai yra tikslinių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) priežastis, o ne rekomendacija „visiems nedelsiant pradėti vartoti žuvų taukus“. Be to, ankstesni omega-3 riebalų rūgščių RCT, „sumaišyti“ pagal lytį ir stadiją, davė dviprasmiškus rezultatus dėl kognityvinių rezultatų – galbūt būtent dėl to, kad nebuvo atrinkti pagal lytį pagrįsti biožymenys.

Ką tai gali reikšti praktiškai

• Potenciali būsimų atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) tikslinė auditorija: moterys, kurių kraujyje yra mažas nesočiųjų lipidų kiekis (nustatomas lipidomikos grupe) ikimorbidinių simptomų arba silpnos psichikos sutrikimo (MCI) stadijose.
• Kokias intervencijas logiška patikrinti:
  • dietinė – šaltos jūros žuvis 2–3 kartus per savaitę, Viduržemio jūros/Atlanto dieta;
  • DHA/EPA papildai (dozės/formos bus parenkamos pagal RCT planą);
  • kombinuotos strategijos (dieta + mankšta + kraujagyslių veiksnių kontrolė), tačiau su stratifikacija pagal lytį ir lipidomiką.
• Kokius žymenis stebėti: plazmos lipidų plokštes, neurofilamentus (NfL), GFAP, p-tau (kaip neurodegeneracijos / neurouždegimo surogatinius rodiklius) – pakoreguota pagal lytį.

Kaip tai dera su ankstesniu mokslu?

• Net ikiklinikinių ir pomirtinių tyrimų metu buvo nustatyti smegenų lipidomo pokyčiai sergant Alzheimerio liga; apžvalginiuose straipsniuose pabrėžiamas fosfolipidų, sfingolipidų, cholesterolio ir lipidų lašelių vaidmuo mikroglijoje. Nauja tai, kad didelės klinikinės populiacijos kraujyje nustatyta aiški lytinė asimetrija.
• Ta pati mokykla anksčiau buvo pranešusi apie ryšį tarp nesočiųjų riebalų rūgščių ir Alzheimerio ligos; dabartinėje publikacijoje patvirtinama, kad „omegos“ yra pažeidžiama vieta, ir pabrėžiamos moterys.

Apribojimai

• Skerspjūvio dizainas: negalima teigti, kad nesočiųjų lipidų trūkumas yra ligos pradžia. Reikalingi išilginiai duomenys.
• Etninis heterogeniškumas ir apibendrinamumas: nepriklausomi ekspertai ragina išbandyti poveikį įvairesnėse populiacijose.
• Mityba ir medžiagų apykaita: žemas omega kiekis kraujyje yra ne tik nepakankamo maisto kiekio požymis, bet ir pakitusio lipidų panaudojimo / transportavimo ligos metu ir po menopauzės metu požymis. Reikalingi mechanistiniai tyrimai.

Ką mokslas darys toliau?

• Atsitiktinės atrankos būdu atlikti klinikiniai tyrimai, kurių metu atranka atliekama pagal lytį ir pradinius lipidomikos rodiklius (moterys, kurių nesočiųjų lipidų kiekis mažas). Vertinamieji rodikliai yra pažinimas, funkciniai rodikliai, kraujo ir smegenų skysčio biožymenys.
• Išilginiai kohortos nuo vidutinio iki senatvės tyrimai, siekiant suprasti, kada moterų organizme pradeda mažėti nesočiųjų lipidų kiekis ir kaip tai susiję su hormonine būkle.
• Mechanistinis darbas: kaip tiksliai labai nesočiųjų fosfolipidų trūkumas veikia mikrogliją, sinapses, mieliną ir Aβ/tau klirensą?

Tyrimo šaltinis: Wretlind A. ir kt. Lipidų profiliavimas atskleidžia nesočiųjų lipidų sumažėjimą moterims, sergančioms Alzheimerio liga. Alzheimerio liga ir demencija, 2025 m. rugpjūčio 20 d. https://doi.org/10.1002/alz.70512