Proteominė analizė atskleidžia 13 žmogaus organų senėjimo trajektorijas

Tarptautinė tyrėjų komanda, vadovaujama Kinijos mokslų akademijos, sukūrė žmogaus senėjimo proteominį atlasą, pagrįstą 13 organų duomenimis, kuriame nustatyti audinių specifiniai biologiniai laikrodžiai, transkriptomų ir proteomų nesutapimai bei išskiriami baltymai, kurie gali paspartinti sisteminį nuosmukį.

Kontekstas: Kodėl tai svarbu?

Organų senėjimas yra pagrindinis veiksnys, lemiantis pažeidžiamumą lėtinėms ligoms. Anksčiau daugiausia dėmesio buvo skiriama plazmos baltymams ir DNR metilinimui, tačiau sistemingas baltymų senėjimo kartografavimas skirtinguose organuose nebuvo atliktas. Naujasis proteominis atlasas užpildo šią spragą.

Ką tyrėjai padarė

• Straipsnyje „Išsamūs žmogaus proteomų profiliai per 50 metų gyvenimo trukmę atskleidžia senėjimo trajektorijas ir parašus“ ( žurnalas „Cell “) mokslininkai atliko daugiaaudinių proteominių duomenų analizę, apimančią penkis suaugusiojo gyvenimo dešimtmečius.
• Buvo išanalizuoti 76 žmonių nuo 14 iki 68 metų amžiaus mėginiai: iš viso 516 audinių mėginių + plazma.
• Buvo naudojamas didelio tikslumo masių spektrometrinis profiliavimas ir lygiagreti transkriptominė analizė.

Pagrindiniai rezultatai

Kiekybiniai duomenys:

• Buvo išmatuota daugiau nei 12 700 baltymų iš širdies ir kraujagyslių, virškinimo, imuninės, endokrininės, kvėpavimo, odos ir raumenų bei kaulų sistemų.
• Branduoliniai ir mitochondriniai baltymai buvo vyraujantys, ypač audiniuose, kuriuose yra didelis metabolinis aktyvumas.

RNR ir baltymų ryšio sutrikimas:

• Visuose organuose su amžiumi pastebimas mRNR ir baltymų lygių koreliacijos sumažėjimas, ypač blužnyje, limfmazgiuose ir raumenyse.
• Taip pat sumažėjo baltymų, atsakingų už sintezę, lankstymą ir panaudojimą: ribosomų subvienetų, chaperonų ir kt.

Baltymų senėjimo triada:

• Nustatyta amiloidinių baltymų (SAA1, SAA2), imunoglobulinų ir komplemento faktorių kaupimasis.
• Autoriai aprašė amiloido-imunoglobulino-komplemento ašį, kuri skatina uždegimą ir nurodo baltymų kokybės kontrolės žlugimą ląstelėse bei jo ryšį su sisteminėmis problemomis.

Biologinis laikrodis ir organams būdingas senėjimas

• Buvo sukonstruotas proteominis laikrodis įvairių audinių biologiniam amžiui įvertinti (naudojant elastinę grynąją regresiją).
• Prognozės tikslumas: Spearmano koeficientai nuo 0,74 iki 0,95.
• TIMP3 (metaloproteinazių inhibitorius) – buvo įtrauktas į 9 organams būdingus modelius.
• Ryškiausi pokyčiai yra aortoje, ypač nuo 45 iki 55 metų amžiaus.

Išskiriami baltymai ir tarporganinė sąveika

• Nustatyti baltymai, kurie skatina senėjimą sisteminiu lygmeniu.
• CXCL12, su SASP (senescenciniu sekreciniu fenotipu) susijęs chemokinas, buvo padidintas 9 audiniuose.
• Aorta, blužnis ir antinksčiai su amžiumi tapo pagrindiniais tarporganinio bendravimo šaltiniais.

„Senohab“ yra senėjimo signalų šaltinis:

• Nustatytos 24 su senstančiomis ląstelėmis susijusios plazmos ligandų ir receptorių poros.
• Aorta buvo vadinama „senohub“ – centriniu mazgu, kuris inicijuoja tarporganinį senėjimą.

Iniciatorių molekulių pavyzdžiai

• GAS6 (TAM receptoriaus ligandas):

• Su amžiumi jis kaupiasi plazmoje ir aortoje.
• Sukelia endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių senėjimą, uždegimą ir angiogenezės sutrikimą.
• Pelėms, kurioms buvo suleista GAS6, pasireiškė kraujagyslių uždegimas, sumažėjęs fizinis aktyvumas ir audinių degeneracija.

• GPNMB:

• Tai taip pat sukėlė senėjimo, uždegimo žymenis, sumažino ląstelių migraciją ir angiogenezės gebėjimą.
• Pelėms tai pablogino motorinę funkciją ir padidino kraujagyslių uždegimą.

Papildomi pastebėjimai

• Bendras epigenetinis nestabilumas;
• Koordinuotas mitochondrijų funkcijos sumažėjimas;
• Baltymų kompleksų pertvarkymas;
• Ankstyvas senėjimo signalas sklinda iš antinksčių.

Išvada

Tyrimas rodo, kad kraujagyslių audiniai veikia kaip senėjimo jutikliai ir siųstuvai, o išskiriami baltymai (pvz., GAS6 ir GPNMB) veikia kaip tarporganizminio senėjimo molekuliniai agentai.

Gautas proteominis senėjimo atlasas yra išteklius, kuris gali paskatinti naujus biologinio amžiaus diagnostikos, su amžiumi susijusių ligų prevencijos ir gydymo metodus.