Proveržis senėjimo tyrimuose: IL-11 blokavimas prailgina gyvenimą ir pagerina sveikatą

Neseniai žurnale „ Nature“ paskelbtame tyrime buvo naudojami pelių modeliai ir įvairūs farmakologiniai bei genetiniai metodai, siekiant ištirti, ar uždegimą skatinantis signalizacijos elgesys, susijęs su interleukinu (IL)-11, kuris aktyvuoja signalizacijos molekules, tokias kaip ekstraląstelinė signalo reguliuojama kinazė (ERK) ir mTORC1, yra susijęs su prasta sveikata ir sutrumpinta gyvenimo trukme.

Tyrimai rodo, kad tokie senėjimo požymiai kaip uždegimas, ląstelių senėjimas ir mitochondrijų disfunkcija yra susiję su signalizacijos molekulių, tokių kaip ERK, mTORC1, AMP aktyvuotos baltymų kinazės (AMPK) ir serino / treonino kinazės 11 (STK11), perdavimo takų sutrikimais. Senstančių organizmų medžiagų apykaitos sveikata yra susijusi su AMPK-mTORC1 ašimi, o mTOR slopinimas pelėms pailgina jų gyvenimo trukmę.

Tyrimai su gyvūnų modeliais, tokiais kaip vaisinės muselės, mielės ir kirminai, buvo skirti gyvenimo trukmės pailginimui tirti. Tačiau šių tyrimų rezultatų negalima tiesiogiai taikyti sveikatos gerinimui, nes gyvenimo trukmės pailginimas nėra lygiavertis sveikatos pagerėjimui. Todėl svarbu atskirai ištirti skirtingų intervencijų poveikį gyvenimo trukmei ir sveikatai. Šiuo atžvilgiu pelės yra tinkami modeliai, nes jos pasižymi panašiomis senėjimo patologijomis kaip ir žmonės.

Lėtinis sterilus uždegimas yra sutrikusios imuninės sistemos požymis ir vienas iš pagrindinių senėjimo požymių. Intervencijos, nukreiptos į uždegiminius citokinus, gali teigiamai paveikti gyvenimo trukmę ir gyvenimo kokybę.

Tyrėjai iškėlė hipotezę, kad IL-11, fibrozinis ir uždegimą skatinantis citokinas, priklausantis IL-6 citokinų šeimai, gali būti susijęs su patologijomis, susijusiomis su senėjimu ir sutrumpėjusia gyvenimo trukme. Šią hipotezę jie grindė IL-11 vaidmeniu aktyvuojant ERK-mTORC1 ir JAK-STAT3 signalų perdavimo kelius.

Šiam tyrimui tyrėjai naudojo pelių modelius ir žmogaus hepatocitų kultūras. Pirminiai žmogaus hepatocitai buvo kultivuojami ir stimuliuojami IL-11 įvairų laiką. Šių ląstelių supernatantai buvo naudojami tyrimams, naudojant uždegimo panelę, sudarytą iš 92 baltymų.

Didelio našumo fenotipavimui taip pat buvo naudojami žmogaus širdies fibroblastai, apdoroti imunoglobulinu G (IgG) arba X209, neutralizuojančiu antikūnu, nukreiptu prieš IL11 receptoriaus (IL11RA) alfa subvienetą.

Eksperimentams buvo naudojamos trijų rūšių pelės: pelės su pašalintu interleukino 11 receptoriaus genu (IL11RA1), pelės su pašalintu IL11 genu ir pelės su į IL11 geną įterptu EGFP genu. Šioms pelėms buvo taikomas įvairus gydymas, pavyzdžiui, IL-11 pašalinimas ir anti-IL-11 antikūnų skyrimas, ir jos buvo naudojamos metaboliniams parametrams, fiziologinėms savybėms ir gyvenimo trukmei įvertinti.

Tyrimo metu nustatyta, kad senstančių pelių IL-11 raiška padidėjo įvairiuose ląstelių ir audinių tipuose, o IL-11 koduojančio geno arba IL-11 receptoriaus alfa-1 subvieneto ištrynimas apsaugojo peles nuo medžiagų apykaitos nuosmukio, silpnumo ir daugialypiškumo senstant.

Be to, 25 savaites skyrus anti-IL-11 antikūnus 75 savaičių amžiaus ir vyresnėms pelėms, pagerėjo raumenų funkcija, padidėjo medžiagų apykaita, sumažėjo senėjimo biožymenų kiekis ir sumažėjo silpnumas. IL11 geno ištrynimas pailgino pelių gyvenimo trukmę vidutiniškai 24,9 %, o 75 savaičių amžiaus pelių gydymas anti-IL-11 antikūnais pailgino patinų ir patelių vidutinę gyvenimo trukmę atitinkamai 22,5 % ir 25 %.

Taip pat pastebėta, kad IL-11 slopinimas reikšmingai sumažino su amžiumi susijusių vėžio ir navikų dažnį.

Rezultatai pabrėžia žalingą uždegimą skatinančio citokino IL-11 vaidmenį žinduolių gyvenimo trukmei ir gyvenimo kokybei. Tyrimo metu nustatyta, kad anti-IL-11 antikūnai pagerino medžiagų apykaitos parametrus ir raumenų funkciją bei sumažino vėžio atvejų skaičių pelėms. Šie duomenys rodo, kad terapinis IL-11 taikymas gali būti vertingas vėžio terapijoje ir fibrozinių plaučių ligų gydyme.