Tos pačios ląstelės, kurios saugo smegenis, gali atlikti pagrindinį vaidmenį insulto ir Alzheimerio ligos atveju

Smegenų sveikata priklauso ne tik nuo neuronų. Sudėtingas kraujagyslių ir imuninių ląstelių tinklas veikia kaip atsidavę smegenų sargai – jie kontroliuoja, kas patenka į smegenis, pašalina atliekas ir apsaugo jas nuo grėsmių, sudarydami kraujo ir smegenų barjerą.

Naujas Gladstone institutų ir Kalifornijos universiteto San Franciske (UCSF) tyrėjų tyrimas rodo, kad daugelis genetinių neurologinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ir insultas, rizikos veiksnių veikia šias apsaugines ląsteles.

„Tyriant ligas, kurios paveikia smegenis, dauguma tyrimų buvo sutelkti į smegenų neuronus“, – teigė Andrew C. Yang, Gladstone instituto tyrėjas ir vyresnysis naujojo tyrimo autorius. „Tikiuosi, kad mūsų išvados sukels didesnį susidomėjimą ląstelėmis, kurios sudaro smegenų ribas, nes jos gali atlikti pagrindinį vaidmenį tokiose ligose kaip Alzheimerio liga.“

Žurnale „Neuron“ paskelbti tyrimo rezultatai nagrinėja seniai svarstytą klausimą, nuo ko prasideda genetinė rizika, ir rodo, kad smegenų gynybos sistemos pažeidžiamumas gali būti pagrindinis ligos sukėlėjas.

Smegenų gynėjų kartografavimas

Bėgant metams, didelio masto genetiniai tyrimai susiejo dešimtis DNR variantų su padidėjusia neurologinių ligų, tokių kaip Alzheimerio, Parkinsono ar išsėtinės sklerozės, rizika.

Tačiau pagrindinė paslaptis liko: daugiau nei 90 procentų šių variantų yra ne pačiuose genuose, o aplinkiniuose DNR regionuose, kurie nekoduoja baltymų, anksčiau klaidingai vadinamuose „šiukšlių DNR“. Šie regionai veikia kaip sudėtingi reguliatoriai, kurie įjungia arba išjungia genus.

Iki šiol mokslininkai neturėjo išsamaus žemėlapio, tiksliai kurie reguliatoriai kontroliuoja, kuriuos genus ir kuriose smegenų ląstelėse jie veikia, todėl negalėjo pereiti nuo genetinių atradimų prie naujų gydymo būdų.

Naujos technologijos pateikia atsakymus

Kraujo ir smegenų barjeras yra pirmoji smegenų gynybos linija. Tai ląstelių riba, kurią sudaro kraujagyslių ląstelės, imuninės ląstelės ir kitos pagalbinės ląstelės, kurios kruopščiai kontroliuoja prieigą prie smegenų.

Tačiau šias svarbias ląsteles buvo sunku ištirti net ir naudojant galingiausius genetinius metodus. Kad tai įveiktų, Gladstone'o komanda sukūrė technologiją, vadinamą „MultiVINE-seq“, kuri leidžia jiems švelniai išskirti kraujagyslių ir imunines ląsteles iš pomirtinio žmogaus smegenų audinio.

Ši technologija pirmą kartą leido vienu metu nustatyti du informacijos sluoksnius: genų aktyvumą ir chromatino prieigos modelius (reguliatoriaus nustatymus) kiekvienoje ląstelėje. Mokslininkai ištyrė 30 smegenų mėginių iš žmonių, sergančių ir nesergančių neurologinėmis ligomis, ir taip išsamiai ištyrė, kaip genetiniai rizikos variantai veikia skirtingų tipų smegenų ląstelėse.

Kartu su tyrėjais Ryanu Corsesu ir Katie Pollard, pagrindinės autorės Madigan Reid ir Shreya Menon sujungė savo vienaląsčių atlasą su didelio masto genetiniais duomenimis apie Alzheimerio ligą, insultą ir kitas smegenų ligas. Tai leido jiems tiksliai nustatyti, kur yra aktyvūs su liga susiję variantai – ir daugelis jų buvo aktyvūs kraujagyslių ir imuninėse ląstelėse, o ne neuronuose.

„Anksčiau žinojome, kad šie genetiniai variantai padidina ligų riziką, bet nežinojome, kur ar kaip jie veikia smegenų barjero ląstelių kontekste“, – sako Reidas. „Mūsų tyrimas rodo, kad daugelis jų veikia būtent smegenų kraujagyslėse ir imuninėse ląstelėse.“

Skirtingos ligos – skirtingi sutrikimai

Vienas ryškiausių tyrimo išvadų yra tas, kad genetiniai rizikos veiksniai, priklausomai nuo ligos, iš esmės skirtingai veikia smegenų barjerinę sistemą.

„Buvome nustebinti pamatę, kad genetiniai insulto ir Alzheimerio ligos veiksniai turėjo tokį skirtingą poveikį, nors abi ligos pažeidžia smegenų kraujagysles“, – sako Reidas. „Tai rodo, kad mechanizmai iš tiesų skiriasi: struktūrinis kraujagyslių susilpnėjimas insulto metu ir imuninės signalizacijos sutrikimas Alzheimerio ligos atveju.“

Insulto atveju genetiniai variantai pirmiausia veikia genus, kurie kontroliuoja kraujagyslių struktūrinį vientisumą, todėl gali juos susilpninti. Tuo tarpu Alzheimerio ligos atveju jie sustiprina genus, reguliuojančius imuninį aktyvumą, o tai rodo, kad pagrindinis veiksnys yra padidėjęs uždegimas, o ne silpnos kraujagyslės.

Tarp su Alzheimerio liga susijusių variantų išsiskyrė vienas – dažnas variantas netoli PTK2B geno, kuris yra daugiau nei trečdalyje populiacijos. Jis buvo aktyviausias T ląstelėse, imuninių ląstelių tipe. Šis variantas sustiprina genų ekspresiją, o tai gali paskatinti T ląsteles aktyvuotis ir patekti į smegenis, o tai sukelia imuninės sistemos hiperaktyvaciją. Komanda rado šias „perkrautas“ T ląsteles šalia amiloidinių plokštelių – baltymų sankaupų, būdingų Alzheimerio ligai.

„Mokslininkai vis dar diskutuoja apie T ląstelių ir kitų imuninės sistemos komponentų vaidmenį Alzheimerio ligoje“, – sako Youngas. „Čia pateikiame genetinius įrodymus, kad dažnas Alzheimerio ligos rizikos veiksnys gali veikti per T ląsteles.“

Įdomu tai, kad PTK2B jau yra žinomas vaistų taikinys, o vaistai, slopinantys jo aktyvumą, jau yra klinikinių tyrimų metu, siekiant ištirti vėžio gydymo būdus. Naujas tyrimas atveria galimybę ištirti, ar tokius vaistus būtų galima pritaikyti Alzheimerio ligai gydyti.

Vietos svarba

Smegenų „gynybinių ląstelių“ tyrimo rezultatai atveria dvi naujas jų apsaugos galimybes.

Kadangi šios ląstelės yra kritinėje smegenų ir kūno jungtyje, jos nuolat patiria gyvenimo būdo ir aplinkos veiksnių, kurie gali sąveikauti su genetiniu polinkiu ir skatinti ligas, poveikį. Jų vieta taip pat daro jas perspektyviu terapijos taikiniu, nes tai leidžia vaistams sustiprinti smegenų apsaugą iš išorės, nepereinant sudėtingo kraujo ir smegenų barjero.

„Šis darbas iškelia į pirmą planą smegenų kraujagyslių ir imunines ląsteles“, – sako Youngas. „Atsižvelgiant į jų unikalią padėtį ir vaidmenį jungiant smegenis su kūnu ir išoriniu pasauliu, mūsų darbas gali padėti sukurti naujus, prieinamesnius vaistų taikinius ir prevencijos strategijas, kurios apsaugo smegenis nuo išorinio poveikio.“