Tyrimas rodo, kaip ŽPV perprogramuoja imunines ląsteles, kad padėtų vėžiui augti

Kecko medicinos mokyklos (USC) Norriso vėžio centro komanda parodė, kaip žmogaus papilomos viruso 16 tipas (ŽPV16) padeda navikams išvengti imuninės priežiūros. Du viruso onkoproteinai, E6 ir E7, sukelia mikroaplinkos ląstelėms interleukino-23 (IL-23) išskyrimą. Šis signalas slopina T ląsteles nuo užkrėstų ir vėžio ląstelių naikinimo. Pelių modelyje IL-23 blokavimas žymiai sustiprino terapinės ŽPV vakcinos poveikį, pailgindamas išgyvenamumą, palyginti su bet kuria strategija atskirai.

Tyrimo kontekstas

Žmogaus papilomos virusas (ŽPV), ypač ŽPV16 atmaina, yra pagrindinis gimdos kaklelio vėžio ir nemažos dalies burnos ir ryklės navikų sukėlėjas. Profilaktinė vakcina „Gardasil-9“ patikimai apsaugo, bet tik prieš užsikrėtimą, todėl aktyviai kuriamos terapinės vakcinos jau užsikrėtusiems ir sergantiems asmenims, kurių tikslas – apmokyti T ląsteles atpažinti virusinius antigenus (E6/E7) ir sunaikinti naviką. Jų klinikinis veiksmingumas vis dar ribotas ir kintamas, todėl „imuninio slopinimo“ priežasčių tenka ieškoti tiesiogiai naviko mikroaplinkoje ir būdų, kaip jį apeiti.

ŽPV teigiami navikai turi gerai aprašytus imuninės sistemos vengimo mechanizmus: E6/E7 onkoproteinai perjungia šeimininko ląstelės signalizacijos kelius, keičia citokinų pusiausvyrą ir skatina „šaltą“ mikroaplinką – su mažu citotoksinių T ląstelių aktyvumu ir slopinamųjų populiacijų dominavimu. Anksčiau buvo įrodyta, kad E6/E7 sustiprina uždegimą skatinančius, bet imunosupresinius signalus (pvz., IL-6) ir slopina įgimto atsako dalis; naujasis USC darbas sutelktas į IL-23 vaidmenį kaip pagrindinę jungtį, per kurią E6/E7 „perprogramuoja“ aplinkines ląsteles ir silpnina T ląstelių spaudimą navikui. Būtent ši „E6/E7 → ↑IL-23 → T ląstelių slopinimas“ grandinė gali paaiškinti, kodėl terapinės vakcinos neveikia visu pajėgumu.

Praktiškai svarbi detalė: IL-23 ašis jau yra vaistais prieinama. Monokloniniai antikūnai prieš IL-23 p19 subvienetą (guzelkumabas, tildrakizumabas, rizankizumabas) ir prieš p40 (ustekinumabas, IL-12/23) jau seniai naudojami psoriazei ir kitoms imuninio uždegimo ligoms gydyti, turi aiškius dozavimo režimus ir saugumo profilį. Tai sukuria „trumpesnį kelią“ į kombinuotų strategijų testavimą onkologijoje: terapinę vakciną nuo ŽPV + IL-23 blokadą, skirtą pašalinti vietinį imuninį stabdį navike.

Klinikiniu požiūriu, kitas žingsnis akivaizdus: patvirtinti žmonėms, kad IL-23 slopinimas iš tiesų „atriša rankas“ nuo vakcinos sukeltų T ląstelių ir pagerina su ŽPV susijusių navikų (gimdos kaklelio, burnos ir ryklės) kontrolę. USC autoriai aiškiai nurodo tokį planą ir pabrėžia, kad preliminarūs rezultatai buvo gauti ląstelių sistemose ir pelėse; todėl reikalingi ankstyvosios fazės tyrimai su įtraukimo biožymenimis (IL-23 lygiai, E6/E7 parašai) ir gerai apgalvotais vertinamaisiais rodikliais (T ląstelių infiltracija, klinikinis atsakas, išgyvenamumas). Platesne perspektyva IL-23 ašis taip pat gali būti aktuali ne ŽPV navikų pogrupiui, kai šio citokino kiekis yra padidėjęs, tačiau tam reikės atskiro patvirtinimo.

Kodėl tai svarbu?

ŽPV16 yra pagrindinė kancerogeninė viruso atmaina: ji atsakinga už daugiau nei pusę gimdos kaklelio vėžio atvejų ir apie 90 % su ŽPV susijusių gerklės navikų. Profilaktinė vakcina „Gardasil-9“ suteikia puikią apsaugą – tačiau tik prieš užsikrėtimą. Todėl pasaulyje aktyviai testuojamos terapinės vakcinos (jau užsikrėtusiems ir sergantiems), kurių tikslas – apmokyti T ląsteles atpažinti E6/E7 baltymus ir atakuoti naviką. Jų veiksmingumas vis dar nevienodas – naujas tyrimas paaiškina vieną iš priežasčių ir siūlo derinį: vakcina + IL-23 blokatorius.

Kaip tai veikia (mechanizmas trimis etapais)

1. Virusiniai baltymai E6/E7 → išsiskiria IL-23. Navikas ir jį supančios ląstelės yra „perprogramuojamos“ į uždegimą skatinantį, bet imunosupresinį režimą.
2. IL-23 → T ląstelių slopinimas. T ląstelės proliferuoja ir citotoksizuoja dar labiau – auglys auga.
3. IL-23 blokada → vakcinos „laisva veikla“. Antikūnai prieš IL-23 atkuria T ląstelių funkcionalumą; pelėms derinys su vakcina yra stipresnis nei bet kuris iš šių metodų atskirai.

Kas tiksliai buvo parodyta

Tyrėjai implantavo HPV16 navikus pelėms ir suleido terapinę vakciną, kuri paskatino specializuotas T ląsteles veikti prieš virusinius antigenus. Mėgintuvėlyje pridėjus IL-23, sumažėjo šių T ląstelių gebėjimas dalytis ir naikinti savo taikinius. Gyvuose modeliuose neutralizavus IL-23, padidėjo žudikiškų T ląstelių skaičius navike; derinys su vakcina sukėlė galingesnį imuninį atsaką ir ilgesnį išgyvenamumą nei taikant kiekvieną iš šių metodų atskirai. Tuo pačiu metu mokslininkai stebėjo, kaip tiksliai E6/E7 sustiprina IL-23, analizuodami RNR ir chromatiną.

Vertimas į klinikinę kalbą

Geros naujienos: IL-23 inhibitoriai jau yra patvirtinti FDA (psoriazei ir kt. gydyti), o tai paspartina klinikinių tyrimų onkologijoje kelią – kartu su terapinėmis ŽPV vakcinomis. Logika paprasta: vakcina sukuria „paaštrintas“ T ląsteles, o anti-IL-23 neleidžia navikui jas išjungti. Autoriai jau kuria savo vakcinos kandidatą ir planuoja išbandyti derinį.

Kontekstas ir ribos

Tai ikiklinikiniai tyrimai: ląstelių sistemos ir pelės. Prieš pradedant tyrimus su žmonėmis, atliekami saugumo ir tyrimų planavimo etapai (dozės, pacientų atranka, įtraukimo biožymenys). Tačiau nepriklausomose naujienų ataskaitose pabrėžiama: IL-23, kaip T ląstelių „stabdžio“ ŽPV navikuose, mechanizmas atrodo įtikinamas, o kombinuota strategija yra pagrįsta.

Kam tai ypač aktualu?

• Pacientai, sergantys su ŽPV susijusiu gimdos kaklelio ir burnos bei ryklės vėžiu, kai ekspresuojamas E6/E7 → IL-23 signalinis kelias.
• Dalyvaujantys arba planuojantys dalyvauti terapinių ŽPV vakcinų tyrimuose (kita banga gali būti deriniai su anti-IL-23).
• Potencialiai – kai kurie ne ŽPV navikai (pvz., kai kurie šlapimo pūslės ar sėklidžių navikai), kur padidėjęs IL-23 kiekis, tačiau tai dar reikia ištirti.

Kas bus svarbu būsimuose tyrimuose

• Klinikinio tyrimo planas: vertinamųjų baigčių (T ląstelių infiltracija, virusų klirensas, naviko atsakas) parinkimas, vakcina → anti-IL-23 arba atvirkščiai.
• Atrankos biožymenys: IL-23 lygiai, E6/E7 ekspresija, karšto/šalto naviko transkripcijos parašai.
• Platesnio veikimo deriniai nei vakcinos: anti-PD-1/PD-L1, vietiniai adjuvantai, spindulinė terapija – kaip teisingai derinti sinergijas.
• Imunosupresijos rizika: ilgalaikio IL-23 inhibitorių vartojimo sukeltų infekcijų ir paūmėjimų kontrolė.

Trumpai tariant: ką pasiimti su savimi

• HPV16 „iš naujo lavina“ naviko mikroaplinką per IL-23, išjungdamas priešnavikines T ląsteles.
• IL-23 blokada pelėms sustiprina terapinės ŽPV vakcinos veikimą ir pailgina išgyvenamumą.
• Atsiranda greitesnis kelias į klinikinę praktiką: IL-23 inhibitoriai jau yra rinkoje (kitoms indikacijoms).
• Kitas žingsnis – kombinuoti klinikiniai tyrimai su žmonėmis.

Šaltinis: Kecko medicinos mokyklos pranešimas spaudai (2025 m. rugpjūčio 19 d.).