„Anksčiau ne visada geriau“: kaip ankstyvos menstruacijos ir gimdymas yra susiję su pagreitėjusiu senėjimu ir ligomis

Bakingo instituto ir Kalifornijos universiteto Sandraugos universiteto (UCSF) komanda, remdamasi žmonių duomenimis, išbandė seną evoliucijos idėją, vadinamą antagonistine pleiotropija: tai, kas padeda ankstyvai reprodukcijai, gali paspartinti vėlesnį senėjimą. „eLife“ tyrime jie rodo, kad kuo vėliau įvyksta menarchė ir pirmasis gimimas, tuo palankesnis „senėjimo kelias“ – netgi iki lėtesnio epigenetinio laikrodžio ir mažesnės diabeto bei širdies ligų rizikos. Tai vienas didžiausių šios teorijos bandymų su žmonėmis, naudojant genetinius įrankius.

Tyrimo kontekstas

Kodėl gamta už ankstyvą reprodukciją „moka“ pagreitėjusiu senėjimu? Klasikinė antagonistinės pleiotropijos teorija teigia, kad aleliai, suteikiantys pranašumų jaunystėje (ūgis, ankstyvas brendimas, ankstyvas gimimas), vėliau gali pabloginti sveikatą – kai susilpnėja natūralios atrankos jėga. Tai jau seniai įrodyta modeliniuose organizmuose, tačiau žmonių atveju priežastiniai įrodymai buvo fragmentiški: stebėjimo ryšius lengva supainioti su socialiniais ir elgesio veiksniais.

Siekdami išvengti painiavos, autoriai remiasi Mendelio atsitiktinės atrankos (MR) metodu, kai atsitiktinai pasiskirstę genetiniai variantai veikia kaip „natūralus atsitiktinės atrankos veiksnys“. Jei SNP žymenys, susiję su ankstesne menarche ar ankstesniu pirmuoju gimimu, taip pat yra susiję su pagreitėjusiu epigenetiniu senėjimu ir su amžiumi susijusiomis ligomis, tai patvirtintų priežastinio ryšio „ankstyvas gimimas ↔ ankstesnis senėjimas“ idėją. Komanda taip pat patvirtina savo išvadas su maždaug 200 000 JK biobanko dalyvių, tikrindama, ar genetiniai signalai atkartojami realaus pasaulio sveikatos trajektorijose.

Šios temos kontekstas taikomas. Ankstyvos menarchės ir ankstyvas gimdymas jau buvo siejami su didesne nutukimo, 2 tipo diabeto, hipertenzijos ir širdies nepakankamumo rizika, tačiau nebuvo aišku, kiek šių sąsajų buvo „biologinės“, o kiek – aplinkos (šeimos pajamų, išsilavinimo, mitybos, rūkymo) pasekmės. Jei dalis poveikio iš tiesų yra genetiškai nulemta ir vyksta žinomais „ilgalaikiais“ keliais (IGF-1/GH, AMPK/mTOR), tai yra rimtas argumentas laikyti reprodukcinę chronologiją ankstyvu su amžiumi susijusios rizikos žymeniu ir koreguoti prevenciją (svorio, gliukozės, kraujospūdžio stebėjimą) moterims, kurioms reprodukciniai įvykiai pasireiškia labai anksti.

Galiausiai, darbas sujungia evoliucinę senėjimo teoriją su klinika: testavimas naudojant „kietuosius“ žymenis – epigenetinį laikrodį („GrimAge“), silpnumo indeksą, menopauzės amžių ir su amžiumi susijusių ligų grupę – leidžia įvertinti ne tik individualius rezultatus, bet ir bendrą biologinio senėjimo tempą. Tai suteikia pagrindą labiau „lyčių aspektą atitinkančioms“ sveikatos strategijoms, kuriose moters reprodukcinė biografija nėra atskiras skyrius, o vienas iš pagrindinių jos sveikatos prognozavimo veiksnių.

Kaip buvo atliktas tyrimas

Autoriai naudojo Mendelio atsitiktinės atrankos (MR) metodą, kuris naudoja atsitiktinį genetinių variantų pasiskirstymą kaip „natūralų atsitiktinės atrankos metodą“. Jie surinko SNP žymenis, susijusius su amžiumi menarchės metu ir amžiumi pirmojo gimimo metu, susiejo juos su dešimtimis senėjimo ir ligų baigčių, o tada išbandė rezultatus regresijos būdu su maždaug 200 000 JK biobanko dalyvių.

• Poveikis: amžius menarchės metu ir amžius pirmojo gimimo metu.
• Rezultatai: tėvų gyvenimo trukmė, silpnumo indeksas, epigenetinis senėjimas (GrimAge), amžius menopauzės metu, „fascinis/veido“ senėjimas; ligos – II tipo diabetas, koronarinė širdies liga/širdies nepakankamumas, hipertenzija, LOPL, ALC-Gamer ir kt.
• Genetiniai keliai buvo analizuojami naudojant išradingumo kelių analizę; mediatoriai buvo analizuojami atskirai (pvz., KMI).

Pagrindiniai rezultatai

Genetiškai nulemta vėlesnė menarchė ir pirmas gimimas buvo susiję su: ilgesne tėvų gyvenimo trukme, mažesniu silpnumu, lėtesniu epigenetiniu senėjimu, vėlyva menopauze, mažesniu „veido senėjimu“ ir mažesne II tipo diabeto, širdies ir kraujagyslių ligų, hipertenzijos, LOPL ir vėlyvosios Alzheimerio ligos rizika. JK biobanko patvirtinimas parodė, kad menarchė iki 11 metų arba pirmas gimimas iki 21 metų buvo susiję su pagreitėjusia rizika – beveik dvigubai padidėjusia diabeto ir širdies nepakankamumo tikimybe ir keturis kartus padidėjusia nutukimo rizika.

• Rasta 158 reikšmingi SNP, kai kurie iš jų yra „ilgaamžiuose“ keliuose: IGF-1/GH, AMPK, mTOR.
• KMI iš dalies nulėmė ankstyvųjų reprodukcinių įvykių ryšį su 2 tipo diabetu ir širdies nepakankamumu (tačiau to iki galo nepaaiškino).

Kas naujo senėjimo biologijoje

Straipsnyje pateikiami tiesioginiai žmonių įrodymai, pagrindžiantys šią idėją: genetiniai pokyčiai, kurie pagreitina ankstyvą reprodukciją, vėliau kainuoja sveikatą. Tai antagonistinė pleiotropija veikiant – kompromisas tarp „ankstesnio vaikų gimimo“ ir „ilgesnio gyvenimo be ligų“. „eLife“ įvertinimas: įrodymai yra „tvirti“, išvados svarbios ir tarpdisciplininės.

Kaip tai buvo išmatuota (rezultatų pavyzdys)

Kad būtų aiškiau, ką mes žiūrėjome:

• Bendrieji senėjimo požymiai:
  • tėvų amžius mirties metu (ilgaamžiškumo rodiklis),
  • Freilty indeksas,
  • „GrimAge“ (epigenetinio laikrodžio) pagreitis.
• Specifinės su amžiumi susijusios ligos:
  • 2 tipo cukrinis diabetas, širdies liga / lėtinis širdies nepakankamumas, hipertenzija, LOPL, ALC, osteoporozė, cirozė, lėtinė inkstų liga.
• Reprodukciniai ir „išoriniai“ požymiai:
  • menopauzės amžius,
  • „veido senėjimas“ pagal GWAS požymius

Kodėl tai gali veikti (mechanizmai)

Genai ir reguliavimo tinklai, kurie spartina brendimą ir ankstyvą vaisingumą, dažnai keičia augimo / medžiagų apykaitos ašis:

• IGF-1/GH – augimo ir brendimo pagreitėjimas, tačiau ilgainiui – kaina medžiagų apykaitos ir širdies bei kraujagyslių sistemos rizikos pavidalu.
• AMPK/mTOR – „statymo ir taisymo“ pusiausvyra: poslinkis link jaunatviško anabolizmo gali sumažinti „atstatymą“ suaugus.
• Kūno riebalų komponentas (KMI) yra dalinis tarpininkas: antsvoris padidina diabeto / širdies ligų riziką ankstyvos menstruacijos / gimdymo metu.

Praktinė reikšmė (ir ko ji nereiškia)

Šie duomenys nėra susiję su individualia kalte ar „universaliais receptais“. Tai genetinis populiacijos vaizdas, rodantis, kur ir kaip sumažinti modifikuojamą riziką moterims, kurioms pasireiškia ankstyvos reprodukcinės ligos.

• Kam svarbesnis stebėjimas: moterims, kurioms menarchė prasideda <11 metų ir (arba) pirmas gimdymas prasideda <21 metų – tai grupė, kuriai verta anksčiau ir aktyviau stebėti gliukozės kiekį kraujyje, kraujospūdį, svorį ir lipidus.
• Lyčių lygybei jautri prevencija: moterų reprodukcinės sveikatos trajektorija yra su amžiumi susijusios rizikos žemėlapio dalis, o ne atskiras skyrius.
• Rizikos aplinka ≠ likimas: KMI, gyvenimo būdas, spaudimas, miegas, stresas – „svertai“, kuriuos vis dar galima pastumti.

Stiprybės ir apribojimai

Privalumai: genetinis dizainas (sumažina painiavą), plati rezultatų grupė ir patvirtinimas JK biobanke. Trūkumai: klasikinis MR atvejis: prielaida, kad nėra horizontalios pleiotropijos ir kad genetiškai numatyta ekspozicija neatitinka realaus vieno asmens gyvenimo. Be to, dauguma GWAS yra Europos populiacijose; perkeliamumo kitoms etninėms grupėms reikia patikrinti. Nepaisant to, „eLife“ vertinimas yra „tvirtas įrodymas“.

Išvada

• Vėlesnės menarchės / pirmagimiai – lėtesnis senėjimas ir mažiau su amžiumi susijusių ligų (remiantis MR ir JK biobanko duomenimis).
• Ankstyvieji reprodukciniai įvykiai yra „biožymuo“, rodantis didesnę pagreitėjusio senėjimo riziką, todėl prevencija turėtų būti pradėta anksčiau ir tikslingiau.

Šaltinis: Xiang Y. ir kt. Ankstyvos menarchės ir gimdymas paspartino su senėjimu susijusius rezultatus ir su amžiumi susijusias ligas: antagonistinės pleiotropijos įrodymai žmonėms. eLife 13:RP102447 (2025 m. rugpjūčio 12 d.). https://doi.org/10.7554/eLife.102447.4