APOE4 genas, susijęs su ankstyva Alzheimerio liga

Neseniai Nature Medicine paskelbtame tyrime mokslininkai ištyrė APOE4 (sutrumpinimas iš apolipoproteino E4) homozigotiškumo Alzheimerio ligai (AD), naudodamiesi patologiniais, klinikiniais, ir biomarkerio analizė. Jie nustatė, kad APOE4 homozigotams būdinga AD patologija ir padidėjęs AD biomarkerių lygis nuo 55 metų amžiaus, o tai yra atskiras AD variantas ir naujas gydymo tikslas.

Alzheimerio liga (AD) siejama su retais ir įprastais genetiniais variantais, kurie prisideda prie jos patogenezės. Genų, tokių kaip APP, PSEN1 ir PSEN2, mutacijos sukelia ankstyvą autosominį dominuojantį AD (ADAD), o keli kiti genai padidina sporadinio AD riziką. APOE yra reikšmingas genetinis rizikos veiksnys, nes APOE4 homozigotai turi žymiai didesnę AD demencijos riziką, palyginti su heterozigotais ar nenešiotojais. Tačiau APOE4 homozigotų simptomų atsiradimo nuspėjamumas nebuvo nuodugniai ištirtas. Nuspėjama genetiškai nulemtos astmos patologinių, biožymenų ir klinikinių pokyčių seka suteikia informacijos apie astmos patofiziologiją. Nors ankstesniuose tyrimuose buvo įvertinta APOE įtaka biomarkerio pokyčiams, nedaugelis analizavo genų dozės poveikį astmos biomarkerių kategorijoms APOE4 homozigotuose. Šios genetinės įtakos supratimas gali padėti sukurti individualizuotas astmos prevencijos strategijas ir gydymo metodus.

Todėl šio tyrimo tikslas buvo įvertinti patologinius, klinikinius ir biožymenų pokyčius asmenims, turintiems APOE4 homozigotiškumą, siekiant nustatyti, ar jie gali būti klasifikuojami kaip atskiras genetiškai nulemtos demencijos tipas, galintis atstovauti vienai iš labiausiai paplitusių monogeninių ligų.

Šiame tyrime buvo naudojami du atskiri žmonių duomenų šaltiniai:

1. neuropatologinis tyrimas naudojant Nacionalinio Alzheimerio ligos koordinavimo centro (NACC) smegenų donorų duomenis (n = 3 297) ir
2. in vivo analizė iš penkių klinikinių grupių su skirtingais biologiniais žymenimis (n = 10 039).

Tyrime dalyvavo asmenys iš NACC, kuriems buvo atliktas neuropatologinis įvertinimas, APOE haplotipo duomenys, klinikinis įvertinimas ir informacija apie pasireiškimo amžių. Be to, į penkias klinikines grupes buvo įtraukti duomenys iš Alzheimerio ligos neurovaizdo iniciatyvos, A4 tyrimo, ALFA tyrimo, Viskonsino Alzheimerio ligos prevencijos registro ir projekto OASIS3. Šios grupės apėmė įvairius biomarkerius, daugiausia dėmesio skirdamos ikiklinikiniam AD. Dalyviams buvo naudojami visi turimi klinikinės diagnozės ir APOE haplotipo duomenys.

Atliekant biocheminę analizę, bioskysčių matavimai buvo atlikti iš 1 665 dalyvių iš trijų vietų. Elecsys technologija buvo naudojama smegenų skysčio (CSF) Aβ1–42 ir pTau181 bei SIMOA (sutrumpintai vienos molekulės matricos) analizei plazmos pTau ir NfL. Aβ1–40 matavimai nebuvo prieinami trijose vietose, o Aβ1–42 arba Aβ1–40 santykis nebuvo įtrauktas.

Smegenų vaizdavimo metu hipokampo tūris buvo įvertintas naudojant T1 svertinį MRT (magnetinio rezonanso tomografiją) 5 108 dalyviams. Be to, 7 490 dalyvių buvo atliktas amiloidinis PET tyrimas (pozitronų emisijos tomografija), naudojant įvairius atsekamuosius preparatus, o 1 267 dalyviams buvo atliktas tau PET tyrimas naudojant flortaucipirą.

Be to, tyrime buvo naudojami įvairūs statistiniai metodai, įskaitant chi kvadrato testus, Kruskal-Wallis testus, porų palyginimus, Kaplan-Meier išgyvenimo analizę, Cox regresijos modelį ir Welcho t testą.

Pomirtiniais duomenimis, APOE4 homozigotai nuolat rodė aukštus arba vidutinius AD neuropatologijos pokyčių balus visose amžiaus grupėse. In vivo biologinių žymenų analizė parodė, kad APOE4 homozigotai turi žymiai didesnį nenormalių biomarkerių kiekį, palyginti su APOE3 homozigotais, pradedant nuo 55 metų amžiaus, o nenormalūs biožymenų kiekiai beveik visiškai išnyksta iki 65 metų.

APOE4 homozigotams, palyginti su APOE3 homozigotais, anksčiau pasireiškia Alzheimerio ligos (AD) simptomai, lengvas pažinimo sutrikimas, demencija ir mirtis. Laiko iki APOE4 simptomų atsiradimo homozigotams nuspėjamumas yra panašus į asmenų, turinčių PSEN1 geno mutacijas ir Dauno sindromą.

APOE4 homozigotų AD biomarkeriai parodė ankstyvus anomalijas, pakitus smegenų skysčio (CSF) Aβ1–42 baltymų kiekiui ir Centiloid balams iki 50 metų. Fosforilinto tau (pTau) kiekio padidėjimas cerebrospinaliniame skystyje ir plazmoje buvo pastebėtas šeštojo dešimtmečio pradžioje, maždaug 10–15 metų iki simptomų atsiradimo. Neurofilamento lengvosios grandinės baltymų kiekis smarkiai padidėjo, o tai rodo neurodegeneraciją, o hipokampo atrofija prasidėjo anksčiau, o tai rodo skirtingą su APOE4 susijusių biomarkerių trajektoriją. Integruotas modeliavimas išryškino APOE4, ADAD ir Dauno sindromo homozigotų biomarkerio pokyčių panašumus, o hipokampo atrofijos skirtumai. Biomarkerių pokyčiai AD demencijos stadijoje reikšmingų skirtumų tarp APOE haplotipų neparodė, o tai rodo patologijos nuoseklumą, nepaisant genotipo ir amžiaus. Be to, buvo nustatytas aiškus APOE3 ir APOE4 heterozigotų genų dozavimo poveikis neuropatologijai, pažinimo pokyčiams, mirties amžiui ir biožymenų profiliams.

Nepaisant išsamios APOE4 homozigotų analizės, tyrimą riboja šališkumas, atsiradęs dėl patogios imties atrankos, taip pat duomenų rinkinių kintamumas, duomenų apie Aβ1–40 lygius trūkumas, skerspjūvio dizainas ir daugiausia baltųjų dalyvių demografiniai rodikliai. Ateityje bus prioritetas į tyrimus įtraukti įvairias populiacijas, kad būtų galima visiškai suprasti APOE4 poveikį AD rizikai.

Apibendrinant, tyrimas pateikia įtikinamų įrodymų, kad APOE4 homozigotai yra atskiras genetinis Alzheimerio ligos pasireiškimas. Šis atradimas turi reikšmingos įtakos visuomenės sveikatai, genetinių konsultacijų nešiotojams praktikai ir būsimų mokslinių tyrimų iniciatyvų krypčiai.