Didėjančios beždžionių raupų viruso grėsmės perspektyva

Žurnale „Nature Microbiology“ paskelbtame straipsnyje Bernardas Mossas iš Nacionalinio alergijos ir infekcinių ligų instituto Virusinių ligų laboratorijos apibendrina ir aptaria turimas mokslines žinias apie MPX virusą, zoonozinės ligos raupų (anksčiau vadintų „beždžionių raupais“) sukėlėją. Atsižvelgiant į staigų ir nerimą keliantį pasaulinį paplitimo padidėjimą (nuo 38 užregistruotų atvejų 1970–1979 m. iki daugiau nei 91 000 atvejų 2022–2023 m.) ir pirmuosius užregistruotus lytinio perdavimo atvejus (daugiausia tarp vyrų, turinčių lytinių santykių su vyrais [MSM]), ši liga dabar įtraukta į Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) išorinės situacijos ataskaitą Nr. 30, kurioje pabrėžiamas poreikis geriau suprasti virusą, siekiant kovoti su naujais atvejais.

Šioje apžvalginėje studijoje nagrinėjama MPXV biologija ir genetika, epidemiologija, galimi gyvūnų rezervuarai, funkcinė genetika ir galimybė naudoti gyvūnų modelius tyrimuose siekiant apriboti ligos plitimą. Straipsnyje pabrėžiamas dabartinių mokslinių žinių šioje srityje trūkumas ir papildomų tyrimų, skirtų ligos sąveikos su žmonėmis mechanizmams išaiškinti, poreikis, daugiausia dėmesio skiriant trijų žinomų MPXV tipų (1, 2a ir 2b) veikimo mechanizmų aiškinimui.

Kas yra MPXV ir kodėl gydytojai nerimauja dėl šios būklės?

Beždžionių raupų virusas (MPXV) yra zoonozių sukėlėjas, priklausantis raupų virusų šeimai, priklausančiai Orthopoxvirus genčiai (Chordopoxvirinae pošeimiui). Jis yra glaudžiai susijęs su raupų virusu (VARV, raupų sukėlėjas), karvių raupų virusu (CPXV) ir ektomelijų virusu (ECTV, graužikų ligos pelių raupų sukėlėjas). MPXV pirmą kartą buvo išskirtas ir aprašytas iš nelaisvėje laikomų cynomolgus beždžionių 1958 m., o žmonių infekcijos atvejai centrinėje ir vakarinėje Afrikoje buvo nustatyti aštuntojo dešimtmečio pradžioje.

Nors kliniškai nėra tokie pavojingi kaip dabar išnaikinti raupai, raupai pasižymi tokiais simptomais kaip eriteminiai odos pažeidimai, aukšta karščiavimas, pūsleliniai ir pustuliniai bėrimai bei limfadenopatija. Pranešama, kad mirtingumas nuo šios ligos svyruoja nuo <3,6 % (Vakarų Afrika) iki ~10,6 % (Centrinė Afrika). Nerimą kelia tai, kad užregistruotų raupų atvejų skaičius smarkiai išaugo – nuo 38 atvejų 1970–1979 m. iki daugiau nei 91 000 atvejų 2022–2023 m. Anksčiau apsiribojusi Centrine ir Vakarų Afrika, ši liga dabar nustatyta Jungtinėje Karalystėje, Izraelyje, Jungtinėse Amerikos Valstijose, Singapūre ir (2023 m. lapkričio mėn. duomenimis) 111 pasaulio šalių.

Didėjantis pasaulinis paplitimas, nustatomi žmogaus žmogui perduodami viruso atvejai ir didėjantis mirtingumas pasaulyje (167 patvirtintos mirtys 2022–2023 m.) paskatino Pasaulio sveikatos organizaciją (PSO) paskelbti MPXV „tarptautinio masto visuomenės sveikatos krize“ ir įtraukti ją į 30-ąją išorės situacijos ataskaitą. Deja, nepaisant ilgos ligos istorijos, MPXV tyrimų vis dar trūksta. Šios apžvalgos tikslas – susintetinti, surinkti ir aptarti turimą mokslinę literatūrą apie trijų žinomų MPXV kladų epidemiologiją, kad gydytojai ir politikos formuotojai gautų informacijos, reikalingos ligos plitimui suvaldyti ir potencialiai pasiekti išnaikinimą, panašų į raupų.

Biologija, genetika ir funkcinė genetika MPXV

Kaip ir visi kiti raupų virusai, MPXV yra didelis, dvigrandis DNR virusas, kuris išgyvenimui ir replikacijai naudoja savo (dažniausiai žinduolių) šeimininko ląstelių citoplazmą. Atsižvelgiant į tai, kad MPXV specifinių tyrimų yra nedaug, didžioji dalis mūsų supratimo apie MPXV biologiją remiasi vakcinos viruso (VACV) biologijos, epidemiologijos ir funkcinės genetikos stebėjimais. Trumpai tariant, virusas pirmiausia prisijungia prie šeimininko ląstelės, susilieja su ląstelės membranomis ir tada išskiria savo branduolį į ląstelės citoplazmą. Šis išsiskyrimas sukelia virusinių mRNR transkripciją, kurios koduoja 1. Fermentus, skirtus viruso genomo replikacijai, 2. Tarpines transkripcijos mRNR ir 3. Paviršiaus baltymus, skirtus šeimininko imuniniam pasipriešinimui ir gynybai.

„Viruso evoliucijos greitį pirmiausia lemia mutacijų greitis. Raupų virusą korektuojanti DNR polimerazė turi mažą klaidų dažnį, o VARV analizė žmonėms ir MPXV šimpanzėms rodo atitinkamai 1 × 10−5 ir 2 × 10−6 nukleotidų pakeitimus vienoje vietoje per metus. Šis dažnis yra žymiai mažesnis nei 0,8–2,38 × 10−3 ir 2 × 10−3 nukleotidų pakeitimai vienoje vietoje per metus, apskaičiuoti atitinkamai SARS-CoV-223 ir gripo virusui24. In vitro tyrimai rodo, kad laikini genų dubliavimai (žinomi kaip akordeono modelis) gali vykti prieš tolesnius mutacijų įvykius ortopoksvirusuose, leisdami greičiau prisitaikyti prie šeimininko antivirusinės apsaugos.“

Naujausi genetiniai tyrimai parodė, kad anksčiau manyta viena MPXV padermė iš tikrųjų sudaryta iš trijų kladų – 1 klado, daugiausia aptinkamo Centrinės Afrikos šalyse, ir 2a bei 2b kladų, daugiausia aptinkamų Vakarų Afrikoje. Genominiai skirtumai tarp kladų svyruoja nuo 4–5 % (1 kladas ir 2a/2b kladai) iki ~2 % tarp 2a ir 2b kladų.

"Dauguma skirtumų tarp kladų yra nesinomininiai nukleotidų polimorfizmai ir gali turėti įtakos replikacijai arba šeimininko sąveikai. Tačiau beveik visi I, IIa ir IIb kladų genai atrodo nepažeisti, ką rodo konservatyvus šeimininko sąveikos genų ilgis."

Funkcinės genetikos tyrimai parodė, kad delecijos žymiai sumažina viruso replikaciją nežmoginių primatų (NHP) modeliuose, tačiau ši mokslo sritis dar tik pradinėje stadijoje ir reikia atlikti daugiau tyrimų, kol genetinės intervencijos gali būti naudojamos kovai su MPXV.

Epidemiologija ir gyvūnų rezervuarai

Iki neseniai įvykusių pasaulinių 2018–2019 m. ir 2022–2023 m. protrūkių MPOX atvejai daugiausia buvo užfiksuoti Centrinėje ir Vakarų Afrikoje. Tačiau dėl pilietinių konfliktų regione, medicininių tyrimų įstaigų trūkumo atokiose kaimo vietovėse ir klaidingo MPOX identifikavimo kaip raupų prieš jų išnaikinimą, manoma, kad MPOX paplitimo įverčiai yra nepakankamai įvertinti.

„Atvejų ataskaitų teikimas, kuris yra privalomas Kongo Demokratinėje Respublikoje, bet nėra patvirtintas, parodė atvejų skaičiaus didėjimo tendenciją: nuo 38 atvejų 1970–1979 m. iki 18 788 atvejų 2010–2019 m. ir 6 216 atvejų 2020 m. Nuo 2023 m. sausio 1 d. iki lapkričio 12 d. buvo pranešta apie 12 569 atvejus. Mažiau atvejų pranešta kitose Centrinės Afrikos šalyse, įskaitant Centrinės Afrikos Respubliką, Kamerūną, Kongą, Gaboną ir Pietų Sudaną, kur ataskaitų teikimas nėra privalomas. Manoma, kad pirminė zoonozinė infekcija įvyksta medžiojant, perdirbant ar vartojant laukinius gyvūnus atogrąžų miškuose.“

Gyvūnų rezervuarai laikomi dažbiausiai paplitusiu MPXV perdavimo keliu, o antras pagal dažnumą – vyrai, turintys lytinių santykių su vyrais (MSM). Nors nelaisvėje laikomos Azijos beždžionės buvo pirmojo identifikuoto MPXV šaltinis, laukinių beždžionių tyrimais nepavyko nustatyti užkrėstų populiacijų Azijoje. Priešingai, Centrinės ir Vakarų Afrikos žemumose buvo aptiktos didelės graužikų (dažniausiai medžiuose gyvenančių), beždžionių ir šikšnosparnių populiacijos. Didžiausias paplitimas nustatytas tarp Funisciuris ir Heliosciuris genčių graužikų, kurie laikomi pagrindiniais ligos zoonozių rezervuarais.

Nors nuo MPXV atradimo praėjo keli dešimtmečiai, mūsų žinios apie šią ligą ir jos virusinius mechanizmus tebėra apgailėtinai nepakankamos. Tolesni MPXV biologijos, ypač jo šeimininko imuninio atsako išvengimo ir sąveikos su juo, tyrimai padėtų pažaboti jo plitimą, ypač Afrikoje.

„Norint geriau valdyti ar net užkirsti kelią būsimiems MPXV protrūkiams, būtinas teisingesnis vakcinų ir gydymo būdų paskirstymas, geresnis MPXV epidemiologijos supratimas, MPXV rezervuarų, kurie gali perduoti MPXV žmonėms, nustatymas ir geresnis perdavimas iš žmogaus žmogui supratimas.“