Cinko nanodalelės atakuoja vėžio ląsteles medžiagų apykaitos fronte

Šenjango farmacijos universiteto (Kinija) mokslininkai paskelbė išsamią cinko pagrindu pagamintų nanomedžiagų naudojimo kovoje su vėžiu teranostikos srityje apžvalgą, kurioje atskleidžiami unikalūs jų veikimo mechanizmai, sėkmingi ikiklinikiniai pavyzdžiai ir pagrindiniai iššūkiai, su kuriais susiduriama siekiant jų pritaikymo klinikoje.

Kodėl cinkas?

Vėžio ląstelės energiją metabolizuoja taip, kad skatina aerobinę glikolizę ir palaiko spartų augimą. Tai sukuria reaktyviųjų deguonies formų (ROS) perteklių ir priverčia naviką kurti antioksidacinę apsaugą, pirmiausia glutationą (GSH), kuri leidžia jam išgyventi oksidacinį stresą.

Zn²⁺ jonai gali sutrikdyti šią adaptaciją keliais lygmenimis:

• Blokuoja pagrindinius glikolizės fermentus (gliceraldehid-3-fosfato dehidrogenazę, laktato dehidrogenazę) ir Krebso ciklo fermentus,
• Jie sutrikdo mitochondrijų elektronų pernašos grandinę, padidindami elektronų nutekėjimą ir superoksido anijonų susidarymą,
• Tiesiogiai padidina ROS kiekį per mitochondrijų deguonies redukcijos reakcijas ir slopindamas metalotioneinus, kurie paprastai jungiasi su Zn²⁺ ir apsaugo ląstelę nuo oksidacijos (thno.org).

Nanomedžiagų tipai ir jų savybės

Nanomedžiaga	Sudėtinis	Veiksmo ypatybės
ZnO₂	Cinko peroksidas	Greitas Zn²⁺ ir deguonies išsiskyrimas rūgštinėje naviko aplinkoje; dujų terapija
ZnO	Cinko oksidas	Fotokatalizinis ir fototerminis poveikis šviesoje; lazerio spinduliuotės metu susidaro ROS
ZIF-8	Imidazolatas-Zn	Išmanus pH jautrus karkasas tiksliniam vaistų tiekimui; savaime išsiskiriantis Zn²⁺
ZnS	Cinko sulfidas	Pagerina ultragarso (SDT) ir fotodinaminės terapijos poveikį, skatindamas vietinį ROS susidarymą

Multimodaliniai metodai

1. Chemoterapija: cinko nanodalelės pagerina priešvėžinių vaistų prasiskverbimą, pažeisdamos membranas ir slopindamos detoksikacijos fermentus navike.
2. Fotodinaminė terapija (PDT): apšvitintos ZnO ir ZIF-8 nanodalelės generuoja ROS, kurie naikina netoliese esančias naviko ląsteles nepakenkdami sveikiems audiniams.
3. Sonodinamika (SDT): ultragarsas aktyvuoja ZnS nanodaleles, sukeldamas ROS kaskadą ir apoptozę.
4. Dujų terapija: ZnO₂ skaidosi naviko mikroaplinkoje, išskirdamas deguonį ir mažindamas hipoksiją, o tai padidina jautrumą citostatikams.
5. Imunomoduliacija: Zn²⁺ aktyvuoja STING ir MAPK signalų perdavimo kelią dendritinėse ląstelėse, sustiprindamas CD8⁺ T limfocitų infiltraciją ir sukurdamas priešnavikinę atmintį.

Ikiklinikinių sėkmių

• Storosios žarnos karcinomos modelyje cisplatina prisotintas ZIF-8 visiškai slopino naviko augimą pelėms be sisteminio toksiškumo.
• Melanomos atveju ZnO-PDT ir PD-1 inhibitoriaus derinys lėmė visišką pirminių ir tolimųjų limfmazgių regresiją.
• ZnO₂ nanodalelės kartu su H₂O₂ donorais sukėlė vietinį ROS pliūpsnį ir augimo sustojimą estrogenų priklausomame krūties navike.

Problemos ir perspektyvos

1. Saugumas ir biologinis skaidymas: būtina kuo labiau sumažinti joninio cinko kaupimąsi kepenyse ir inkstuose ir užtikrinti kontroliuojamą nanodalelių skaidymą.
2. Sintezės standartizavimas: norint palyginti rezultatus, būtini vienodi protokolai ir griežta dalelių dydžio, formos bei paviršiaus kontrolė.
3. Tikslinis taikymas: PEG-SL arba antikūnų dangos ant paviršiaus, skirtos tiksliniam naviko tiekimui ir RES apėjimui.
4. Klinikinis pritaikymas: Dauguma duomenų iki šiol yra tik pelių modeliai; reikalingi toksikologiniai ir farmakokinetikos tyrimai su dideliais gyvūnais ir I fazės tyrimai su žmonėmis.

Apžvalgos autoriai pažymi, kad cinko nanodalelių sėkmė ikiklinikiniuose modeliuose daugiausia susijusi su jų „daugiašakiu“ poveikiu – vienu metu sutrikdoma naviko energijos apykaita, padidėja oksidacinis stresas ir aktyvuojamas priešnavikinis imunitetas. Pateikiame keletą pagrindinių straipsnio citatų:

• „Cinko nanodalelės gali vienu metu atakuoti navikus trimis frontais – metaboliniu, oksidaciniu ir imuniniu – todėl jos yra unikali priemonė kombinuotos terapijos protokolams“, – teigė dr. Zhang, pagrindinis apžvalgos autorius.
• „Pagrindinis iššūkis dabar yra sukurti biologiškai suderinamas dangas ir tikslines tiekimo sistemas, kurios padėtų išvengti cinko jonų kaupimosi sveikuose audiniuose ir užtikrintų tikslų aktyvavimą naviklyje“, – priduria profesorius Li.
• „Matome didelį potencialą derinant Zn nanomedžiagas su imunoterapija: jų gebėjimas sustiprinti STING signalizaciją ir pritraukti citotoksines T ląsteles gali būti svarbus žingsnis siekiant ilgalaikės vėžio kontrolės“, – teigia tyrimo bendraautorius dr. Wang.

Cinko nanomedžiagos atveria naujas onkologijoje galimybes, leisdamos vienu metu sutrikdyti naviko energijos apykaitą, padidinti oksidacinį stresą ir stimuliuoti imuninį atsaką. Jų įvairovė ir lankstumas taikant kombinuotus gydymo režimus daro jas perspektyvia priemone naujos kartos priešvėžiniams gydymo metodams.