Serinas prieš „diabetinius“ tinklainės indus: ką parodė tyrimas

Harvardo/Bostono vaikų ligoninės tyrėjų grupės žurnale „Theranostics“ paskelbtame straipsnyje nustatyta, kad papildai įprasta aminorūgštimi serinu reikšmingai slopino nenormalų kraujagyslių proliferaciją tinklainėje (neovaskuliarizaciją) klasikiniame hipoksinės retinopatijos pelių modelyje. Šis „nenormalus“ kraujagyslių darinys yra neišnešiotų naujagimių retinopatijos ir proliferacinės diabetinės retinopatijos, dviejų pagrindinių regėjimo praradimo priežasčių, pagrindas.

Trumpai tariant, idėja

Hipoksijos metu fotoreceptoriai patiria energijos badą ir siunčia signalą „statyti daugiau kraujagyslių“ – dėl to atsiranda daug trapių, nesandarių kapiliarų. Autoriai ištyrė, ar šis patologinis atsakas susilpnėtų, jei tinklainė būtų maitinama serinu (pagrindine aminorūgštimi, kuri dalyvauja vieno anglies atomo grupių metabolizme, ir daugelio lipidų pirmtaku). Atsakymas yra „taip“, ir gana įtikinamai.

Ką tiksliai jie padarė?

• Buvo naudojamas deguonies sukeltos retinopatijos (OIR) modelis: naujagimiai pelės buvo laikomos 75 % O₂ aplinkoje, o vėliau perkeltos į orą – tai sukelia „bangos pavidalo“ mirtį, o vėliau tinklainės hipoksiją, o neovaskuliarizacijos pikas pasiekiamas 17-ąją gyvenimo dieną.
• Serinas buvo sistemiškai (į pilvaplėvės ertmę arba per burną) santykinės hipoksijos laikotarpiu. Motinoms buvo atskirai skirta dieta su mažu serino/glicino kiekiu, siekiant pamatyti priešingą poveikį.
• Grupės buvo lyginamos pagal neovaskuliarizacijos ir „bekraujystės“ zonų plotą, atlikta tinklainės „multi-ominė“ analizė: metabolomika, lipidomika, proteomika, scRNR-sekvenavimas. Plius farmakologiniai tyrimai: jie blokavo riebalų rūgščių (etomoksiro/malonil-CoA) ir mitochondrijų ATP sintazės (oligomicino) β-oksidaciją, siekiant patikrinti, per ką veikia serinas.

Pagrindiniai rezultatai

• Mažiau patologinių kraujagyslių. Serinas reikšmingai sumažino neovaskuliarizacijos plotą; o serino/glicino trūkumas motinų mityboje, priešingai, jį padidino.
• Svarbiausia yra energija. Serino poveikis išnyko, kai buvo slopinama riebalų oksidacija (FAO) arba oksidacinis fosforilinimas (OXPHOS). Tai yra, apsauga priklauso nuo mitochondrijų. Proteomikoje padaugėja OXPHOS baltymų; transkriptomikoje padaugėja „kvėpavimo“ genų ir sumažėja proangiogeninių signalų lazdelių fotoreceptorių klasteryje.
• Lipidų pėdsakai. Fosfatidilcholinų, labiausiai paplitusios membraninių fosfolipidų klasės, kiekis tinklainėje padidėjo, o tai logiška audiniams, kuriuose vyksta milžiniška membranų (fotoreceptorių) apykaita.
• Kandidatas tarpininkas: HMGB1 buvo identifikuotas kaip galimas mazginis reguliatorius, per kurį serinas slopina proangiogeninius signalus hipoksijos metu.

Kodėl tai svarbu?

Šiandieniniai „sunkūs“ gydymo būdai – lazerinės ir anti-VEGF injekcijos – gelbsti regėjimą, tačiau turi apribojimų ir galimų pavojų, ypač kūdikiams. Paprasta mitybos strategija, nukreipta į tinklainės neuronų metabolizmą, galėtų būti švelnus papildymas arba „tiltas“ tarp gydymo būdų. Stebėjimo duomenys apie žmones yra netiesiogiai nuoseklūs: mažas serino kiekis yra susijęs su geltonosios dėmės neovaskuliarizacija, o serino/glicino kelio pertvarkymas buvo aprašytas ROP ir diabetinės retinopatijos atvejais. Šis darbas prideda priežastinį ryšį, nors ir modelyje.

Būkite atsargūs: tai kol kas pelės

• OIR yra modelis, o ne visiška žmonių ligų kopija; tiesioginis serino dozių „perdavimas“ žmonėms negali būti atliktas.
• Sisteminis aminorūgščių papildymas nėra „nekenksmingas vitaminas“: kai kuriais atvejais aminorūgščių perteklius / medžiagų apykaitos pokyčiai gali turėti šalutinį poveikį.
• Reikalingi klinikiniai tyrimai: saugumo režimai, veiksmingumo langai (neišnešiotiems naujagimiams, palyginti su suaugusiaisiais, sergančiais diabetine retinopatija), derinys su anti-VEGF ir poveikis pradiniam kraujagyslių remodeliavimui.

Kas toliau?

Logiški tolesni žingsniai yra nedideli klinikiniai bandomieji projektai su mitochondrijų funkcijos / tinklainės lipidų profilio biožymenimis, serino tyrimas kartu su esamais gydymo būdais ir tikslių „molekulinių mazgelių“ (to paties HMGB1) paieška tikslinei intervencijai be sisteminio aminorūgščių kiekio.