Kai vaistai gelbsti nuo įkandimų: kaip vaistas nuo genetinės ligos atakuoja uodus

Štai stebėtinai nauja idėja, kaip kovoti su „įkandančiais“ ligų nešiotojais – naudojant... seną vaistą. Liverpulio atogrąžų medicinos mokyklos komanda įrodė, kad nitizinonas, gerai žinomas vaistas nuo retų tirozino metabolizmo sutrikimų, gali sunaikinti net insekticidams atsparius uodus, jei šie tiesiog nutūpia ant apdoroto paviršiaus. Ir jis veikia būtent „sotiai maitinamas“ pateles – iškart po kraujo siurbimo, kai jos dažniausiai ilsisi ant namų sienų. Tyrimas buvo paskelbtas žurnale „Parasites and Vectors“.

Kodėl tai svarbu?

Pastaraisiais metais maliarijos atvejų mažėjimas sustojo, o dengės ir kitų arbovirusinių infekcijų paplitimas sparčiai plečiasi. Pagrindinė priežastis – plačiai paplitęs uodų atsparumas įprastoms insekticidų klasėms (pvz., piretroidams). Norint apeiti šį atsparumą ir vėl „įjungti“ tinklų bei patalpų purškimo veiksmingumą, reikalingi produktai, turintys kitokį veikimo mechanizmą.

Kas yra nitizinonas ir kokia jo gudrybė?

Nitizinonas slopina fermentą 4-hidroksifenilpiruvato dioksigenazę (HPPD) – pagrindinį aminorūgšties tirozino skaidymo etapą. Tai yra kraujasiurbių vabzdžių pažeidžiamumas: po gausaus kraujo siurbimo tirozino srautas jų žarnyne padidėja kaip lavina, o jei drenažas „užsikimšęs“, kaupiasi toksiški metabolitai – vabzdys žūsta. Anksčiau buvo įrodyta, kad nitizinonas yra mirtinas nariuotakojams, kai patenka į juos su šeimininko krauju (vadinamasis endektocidinis metodas). Naujas darbas parodė praktiškesnį būdą: gerai maitinamai patelei pakanka letenėlėmis paliesti apdorotą paviršių – vaistas prasiskverbia pro odelę ir pradeda tą patį mirtiną scenarijų.

Ką padarė mokslininkai?

• Keturi β-triketoniniai HPPD inhibitoriai (nitizinonas, mezotrionas, sulkotrionas, tembotrionas) buvo išbandyti vadinamuosiuose tarsaliniuose (per letenas) biologiniuose tyrimuose. Tik nitizinonas parodė patikimą aktyvumą.
• Nitizinonas buvo išbandytas su trimis uodų gentimis: Anopheles (maliarija), Aedes (dengė, Zika, čikungunja) ir Culex (limfinės filarijos, arbovirusai). Buvo įtrauktos tiek „jautrios“ laboratorinės linijos, tiek linijos, pasižyminčios daugybiniu atsparumu piretroidams, DDT ir karbamatams. Rezultatas buvo vienodai didelis mirtingumas tiek atsparių, tiek neatsparių linijų atžvilgiu.
• Poveikis buvo duodamas valandą po kraujo siurbimo – tai imitavo realią situaciją: gerai maitinama patelė sėdi ant sienos, apdorotos insekticidu (iš esmės imituojant patalpų / IRS purškimą arba tinklo dalių uždengimą).

Ką tai reiškia praktikai?

• Naujas mechanizmas. Nitizinonas nepriklauso dabartinėms IRAC klasėms ir veikia ne nervų sistemą, o kraujotaką. Tai sumažina kryžminio atsparumo jau naudojamiems insekticidams riziką.
• Sinergija su realia taktika. Pasaulio sveikatos organizacija pažymi, kad maksimalus vidinių paviršių purškimo efektas pasiekiamas būtent po to, kai uodas atsigeria kraujo ir atsisėda „pailsėti“. Nitizinonas pasiekia šį „pažeidžiamumo langą“.
• Ką jis žudo? Ir Anopheles, ir Aedes, ir Culex – tai yra, potencialiai viena molekulė gali padėti vienu metu kovoti su maliarija ir arbovirusais.

Saugumas ir tvarumas aplinkoje

Nitizinonas žmonėms (įskaitant vaikus) dešimtmečius buvo naudojamas paveldimoms medžiagų apykaitos ligoms gydyti; jo šalutinis poveikis dažniausiai susijęs su ilgalaikiu sisteminiu vartojimu ir padidėjusiu tirozino kiekiu kraujyje – šis scenarijus neatitinka trumpalaikių kontaktinių dozių vektorių kontrolėje. Chemiškai junginys yra gana stabilus ir greitai nesuyra sandėliavimo ar lauko sąlygomis, o tai yra privalumas lauko programoms. Žinoma, tai nepanaikina būtinybės atlikti išsamų aplinkos rizikos vertinimą ir parengti preparatą konkrečioms reikmėms.

Svarbūs niuansai

• Standartiniuose PSO jautrumo tyrimuose paprastai naudojami nemaitinti uodai, kurie yra jautresni piretroidams nei „maitinti“. Autoriai pabrėžia, kad naujus produktus reikia vertinti atsižvelgiant į fiziologiją po kraujo siurbimo, kitaip mes nepakankamai įvertiname realias dozes / veiksmingumą.
• Iš keturių susijusių β-triketonų veiksmingumas buvo tik nitizinonui. Tai reiškia, kad „klasė pagal pavadinimą“ negarantuoja poveikio; matyt, labai svarbios yra specifinės fizinės ir cheminės savybės (prasiskverbimas per odelę, sulaikymas ir kt.).

Kas toliau?

Formulavimas ir lauko bandymai: pasirinkite tirpiklius / mikrokapsules / rišiklius, kurie užtikrins ilgalaikį liekamąjį aktyvumą ant sienų ir tinklelių karšto / drėgno klimato sąlygomis. 2) Atsparumo valdymo strategija: kaitaliojimas su kitomis klasėmis, derinys su piretroidais ir PBO tinkleliais, žymeklių stebėjimas. 3) Reguliavimo kelias: nitizinonas jau yra „žinomas“ gydytojams ir toksikologams, tačiau formaliai vektorių kontrolei reikalingi atskiri vertinimai – tai gali paspartinti, bet neatšauks standartinių reikalavimų.

Išvada

Tyrimas siūlo retą „dvigubą premiją“ vektorių kontrolei: naują biologinę techniką (poveikis tirozino metabolizmui po kraujo miltų) ir junginį su paruoštu saugos dokumentų rinkiniu. Jei tolesni žingsniai – preparato formulavimas ir bandymai namuose ir trobelėse – patvirtins laboratorinius rezultatus, nitizinonas gali tapti trūkstama grandimi tinkluose ir purškikliuose, dar kartą „išgąsdindama“ uodus, kurie jau išmoko gyventi su senesniais insekticidais.