Diabeto iššifravimas: kaip žarnyno mikrobiota daro įtaką ligos rizikai

Neseniai žurnale „Nature Medicine“ paskelbtame tyrime mokslininkų komanda ištyrė daugiau nei 8000 metagenominių sekų, gautų iš žmonių, sergančių prediabetu, 2 tipo diabetu ir turinčių normalią glikemijos būklę, siekdama nustatyti, kaip potipiams ir padermėms būdingos mikrobų savybės ir funkcijos prisideda prie 2 tipo diabeto patologinių mechanizmų.

2 tipo diabetas yra sparčiai auganti pasaulinė sveikatos problema, kuria serga daugiau nei 500 milijonų žmonių visame pasaulyje. Sergantiems 2 tipo diabetu pacientams laikui bėgant mažėja kasos β ląstelių masė ir funkcija, o atsparumas insulinui dažnai pasireiškia kartu su nedideliu sisteminiu uždegimu.

Yra įrodymų, kad žarnyno mikrobiomas atlieka labai svarbų vaidmenį žmogaus medžiagų apykaitoje ir sveikatai, dažnai sąveikaudamas su genetiniais ir aplinkos veiksniais. Tyrimais taip pat nustatyti skirtingi žarnyno mikrobų parašai, susiję su 2 tipo diabetu.

Vis dėlto daugelis šių tyrimų buvo atlikti su mažomis imtimis arba nekontroliavo tokių veiksnių kaip nutukimas ar metformino vartojimas.

Norint suprasti potipių ir padermių specifinių žarnyno mikrobiomo funkcijų vaidmenį molekuliniu lygmeniu 2 tipo diabeto patologijoje, reikia standartizuotų duomenų iš didelės populiacijos.

Šiame tyrime tyrėjai analizavo 10 asmenų iš Europos, Jungtinių Valstijų ir Kinijos, turinčių normalią glikemijos būklę, prediabetą arba 2 tipo diabetą, kohortų metagenominius duomenis, kad iššifruotų žarnyno mikrobiotos specifines funkcijas ir molekulines ypatybes, kurios mechaniškai prisideda prie 2 tipo diabeto patologijos.

Nors ankstesni tyrimai nustatė specifines mikrobų rūšis ir mikrobų bendruomenes, kurios padidina 2 tipo diabeto metabolinę riziką, juose neatsižvelgta į tai, kad mikrobo patogeniniai mechanizmai yra specifiniai padermei. Pavyzdžiui, Escherichia coli K12 padermė yra nekenksminga, o O157 padermė – patogeninė.

Tyrėjai gavo daugiau nei 8000 metagenominės sekoskaitos duomenų iš šešių paskelbtų ir keturių naujų duomenų rinkinių, apimančių dešimt žmonių, turinčių skirtingą glikemijos būseną, kohortų.

Pirmiausia standartizavimui buvo apdoroti fenotipiniai duomenys iš kohortų ir metagenominių sekų, o galutinę tyrimo populiaciją sudarė 1851 pacientas, sergantis 2 tipo diabetu, 2770 asmenų, sergančių prediabetu, ir 2277 dalyviai, kurių glikemijos būsena buvo normali.

Duomenų rinkiniui suderinti buvo naudojami Amerikos diabeto asociacijos diagnostiniai kriterijai, apimantys geriamojo gliukozės tolerancijos testą, gliukozės kiekį plazmoje nevalgius, vaistų vartojimą ir rizikos veiksnius, tokius kaip kūno masės indeksas, taip pat laboratorinius uždegiminių ir metabolinių veiksnių tyrimus.

Pirmiausia buvo įvertintas ryšys tarp 2 tipo diabeto būklės ir bendros žarnyno mikrobiomo konfigūracijos. Vėliau, regresiniai modeliai buvo panaudoti rūšies lygmens parašams ir mikrobų savybių pasiskirstymo skirtumams tarp grupių pagal glikemijos būklę nustatyti.

Tyrėjai taip pat atliko kohortos specifines metaanalizes, siekdami ištirti ryšį tarp bendruomenės lygmens mikrobų funkcijos, tokios kaip fermentai ir biocheminiai keliai, bei 2 tipo diabeto.

Be to, buvo atliktos jautrios analizės, siekiant užtikrinti, kad nustatyti su 2 tipo diabetu susiję mikrobų parašai nebūtų iš dalies susiję su gretutinėmis ligomis.

Tyrimo metu nustatyta 19 filogenetiniu požiūriu skirtingų rūšių, sergančių 2 tipo diabetu sergančių pacientų disbiozėje. 2 tipo diabetu sergančių pacientų žarnyno mikrobiome buvo didesnis Clostridium bolteae ir mažesnis Butyrivibrio crossotus kiekis.

Be to, dėl šios disbiozės mikrobų bendruomenės lygmenyje atsirandantys funkciniai pokyčiai buvo susiję su gliukozės metabolizmo sutrikimais ir 2 tipo diabeto patologija.

Kiti su 2 tipo diabetu susiję keliai, kurie buvo susiję su funkciniais pokyčiais mikrobų bendruomenės lygmenyje, buvo sumažėjusi butirato fermentacija ir padidėjusi bakterijų imunogeninių struktūrinių komponentų sintezė.

Kai buvo atliktos konkrečių bakterijų padermių analizės, tyrime taip pat nustatyta, kad ryšiai tarp 2 tipo diabeto patologijos ir žarnyno mikrobiomo parodė nevienalytiškumą rūšių viduje.

Šiam heterogeniškumui reikšmingai prisidėjo specifinės padermės funkcijos, tokios kaip horizontalus genų perdavimas, šakotos grandinės aminorūgščių biosintezė ir su uždegimu bei oksidaciniu stresu susijusios funkcijos.

2 tipo diabeto rizikos skirtumai tarp individų taip pat buvo susiję su 27 žarnyno mikrobiotos rūšių, įskaitant Eubacterium rectale, rūšies vidurūšine įvairove, kuri populiacijos lygmeniu parodė padermės specifiškumą.

Apskritai tyrimas parodė, kad žarnyno mikrobiomo disbiozė atlieka funkcinį vaidmenį 2 tipo diabeto patogenezėje, tiesiogiai dalyvaudama tokiuose mechanizmuose kaip gliukozės metabolizmas ir butirato fermentacija.

Be to, rezultatai parodė, kad specifinės padermės funkcijos yra nevienalytiškai susijusios su 2 tipo diabeto patologija, o tai suteikia naujų įžvalgų apie mechanizmus, kuriais žarnyno mikrobiomas yra susijęs su 2 tipo diabetu.