Ozempic poveikis smegenims? Semaglutidas ir tirzepatidas susiję su mažesne demencijos ir išeminio insulto rizika

Naujas kohortos tyrimas žurnale „JAMA Network Open“ dar kartą pakelia diskusijų lygį, susijusį su GLP-1RA vaistų (semaglutido ir tirzepatido) „netikėta nauda“. JAV elektroninių sveikatos įrašų analizė parodė, kad sergantiems 2 tipo diabetu ir nutukimu žmonėms, kurie pradėjo vartoti semaglutidą/tirzepatidą, demencijos, išeminio insulto ir mirties nuo visų priežasčių rizika buvo mažesnė nei panašiems pacientams, vartojantiems kitus vaistus nuo diabeto. Tai yra ryšys, o ne priežastinio ryšio įrodymas, tačiau signalas yra įtikinamas ir atitinka biologinius neurovaskulinės apsaugos mechanizmus.

Tyrimo kontekstas

2 tipo diabetas ir nutukimas padidina kraujagyslinės demencijos ir išeminio insulto riziką: prie to prisideda lėtinis uždegimas, smegenų atsparumas insulinui, dislipidemija, hipertenzija ir mikrocirkuliacijos pažeidimai. Net ir gerai kontroliuojant cukraus kiekį kraujyje, kai kuriems pacientams vis dar yra didelė neurovaskulinė rizika, todėl dėmesys krypsta į terapijas, kurios vienu metu gerina medžiagų apykaitą ir kūno svorį bei gali paveikti kraujagyslių ir neurouždegiminį ryšį.

GLP-1 receptorių agonistai (GLP-1RA) – ir ypač semaglutidas, bet taip pat ir tirzepatidas (dvigubas GIP/GLP-1 agonistas) – per pastaruosius kelerius metus parodė didelį poveikį svorio kritimui, glikemijai ir įvairiems širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniams. Jų galima „neurovaskulinė nauda“ yra biologiškai pagrįsta: gyvūnų modeliuose GLP-1 signalizacijos aktyvinimas sumažina neurouždegimą, pagerina endotelio funkciją, veikia amiloido-tau patologiją, o kraujagyslių sistemoje – reaktyvumą ir trombozės jautrumą. Kliniškai tai gali pasireikšti kaip mažesnis insultų skaičius ir kognityvinis nuosmukis, tačiau tokiems rezultatams reikalingi žmonių duomenys.

Iki šiol žmonių duomenys buvo fragmentiški: mažos kohortos imtys, trumpas stebėjimas, nevienalyčiai vertinamieji rodikliai. Stebėjimo palyginimus apsunkina indikacijų klaidinimas ir „sveiko vartotojo efektas“: kas gauna šiuolaikinius vaistus, dažnai skiriasi priežiūros prieinamumu, motyvacija ir kartu vartojamu gydymu. Šiuolaikinės EHR platformos ir polinkio balų atitikimas sumažina šiuos painiavos veiksnius, bet jų visiškai nepašalina, todėl bet kokie kohortų signalai turėtų būti interpretuojami kaip sąsajos, o ne įrodytas priežastinis ryšys.

Atsižvelgiant į tai, didelis elektroninių sveikatos įrašų (ESI) pagrindu atliktas tyrimas yra žingsnis atsakant į praktinį klausimą: ar semaglutido/tirzepatido terapijos pradėjimas žmonėms, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir turintiems nutukimą, yra susijęs su mažesne demencijos, išeminio insulto ir mirties rizika, palyginti su alternatyviais antidiabetiniais gydymo režimais? Net ir esant teigiamam ryšiui, kitas būtinas žingsnis yra atsitiktinių imčių arba bent jau pragmatiški tyrimai, kuriuose būtų įvertinti kognityviniai ir kraujagyslių sistemos rodikliai, siekiant suprasti, kiek poveikio lemia svorio kritimas ir rizikos veiksnių pagerėjimas, o kiek – tiesioginis vaistų grupės poveikis smegenims ir kraujagyslėms.

Svarbiausias dalykas dviejose eilutėse

• Imtis: 60 860 suaugusiųjų (po 1:1 suderinimo; vidutinis amžius ~58 m., 50 % moterų) iš „TriNetX“ tinklo; stebimi iki 7 metų.
• Rezultatai: mažesnė demencijos (HR 0,63; 95 % PI 0,50–0,81), išeminio insulto (HR 0,81; 0,70–0,93) ir mirties nuo bet kokios priežasties (HR 0,70; 0,63–0,78) rizika. Poveikis ryškesnis ≥60 metų amžiaus žmonėms, moterims ir kurių KMI yra 30–40.

Kas ir kaip buvo tiriamas

Tyrimas yra retrospektyvus, naudojant EHR duomenis („TriNetX“, 2017 m. gruodžio mėn. – 2024 m. birželio mėn.). Buvo lyginamos dvi grupės:

• GLP-1RA: semaglutidas arba tirzepatidas;
• Kiti vaistai nuo diabeto: metforminas, sulfonilkarbamidas, DPP-4 inhibitoriai, SGLT2, tiazolidinedionai, α-gliukozidazė.

Pradinėms charakteristikoms koreguoti naudojome polinkio balų atitikimo metodą, o Cox proporcinio pavojaus modelius – HR apskaičiuoti tokiems rezultatams kaip demencija, Parkinsono liga, ICI, išeminis insultas, intracerebrinis kraujavimas ir bendras mirtingumas.

Kas pasikeitė – skaičiais

• Demencija: HR 0,63 (santykinė rizika –37 %).
• Išeminis insultas: HR 0,81 (−19 %).
• Mirtis dėl bet kokios priežasties: HR 0,70 (−30 %).
• Pogrupiai: didžiausia nauda ≥60 metų, moterys, KMI 30–40.

Ko nerasta

• Parkinsono liga – reikšmingų skirtumų nėra.
• Hemoraginis insultas – taip pat be skirtumų.
  Šiuos niuansus pabrėžia ir JAMA redakcijos santrauka.

Kaip tai galėtų veikti (mechaniniai užuominos)

• Priešuždegiminis poveikis centrinei nervų sistemai ir kraujagyslėms, neurouždegimo mažinimas.
• Pagerėjusi endotelio funkcija ir medžiagų apykaitos kontrolė (gliukozės, svorio, kraujospūdžio) → mažesnė kraujagyslių ligų rizika.
• Galimas tiesioginis GLP-1 signalizacijos poveikis smegenyse.
  Hipotezės atitinka pranešimo spaudai ir pridedamos medžiagos išvadas.

Ką tai reiškia pacientui ir gydytojui?

• Sergantiems 2 tipo diabetu ir nutukimu, semaglutido/tirzepatido terapija gali ne tik padėti sumažinti cukraus kiekį kraujyje ir svorį, bet ir būti susijusi su geresniais neurovaskuliniais rezultatais.
• Tai neįrodo priežastingumo: nepastebėti veiksniai (gyvenimo būdas, prieiga prie priežiūros, gretutinės ligos) galėjo turėti įtakos gydymo pasirinkimui. Gydymo sprendimai lieka individualūs ir pagrįsti klinikinėmis indikacijomis.

Apribojimai, į kuriuos reikia atsižvelgti

• Stebėjimo dizainas → liekamasis klaidinimas neišvengiamas, net ir taikant suderinimą.
• Remiantis EHR kodais: galimos įvykių klasifikavimo klaidos.
• Nėra atsitiktinės atrankos pagal dozę / trukmę ir griežtos kartu vartojamų vaistų kontrolės.
• Reikalingi atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT) ir perspektyvus neurovaskulinės naudos patvirtinimas.

Santrauka

Nutukusiems II tipo diabetu sergantiems pacientams semaglutidas/tirzepatidas yra susijęs su mažesne demencijos, išeminio insulto ir mirties rizika per iki 7 metų. Tai yra padrąsinantis, bet stebėjimo signalas: jis sustiprina mintį, kad GLP-1RA gali teikti neurovaskulinę naudą, neapsiribojant glikemijos kontrole, ir nustato būsimų atsitiktinių imčių tyrimų darbotvarkę.

Šaltinis: Lin HT ir kt. Neurodegeneracija ir insultas po semaglutido ir tirzepatido vartojimo pacientams, sergantiems diabetu ir nutukimu. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Pranešimas spaudai paskelbtas 2025 m. liepos 15 d.