Nanokūnai prieš plaučių vėžį: chemoterapijos tiekimas tiesiai į naviką

Signalo transdukcija ir tikslinė terapija pristatė platformą tikslinei plaučių adenokarcinomos (LUAD) terapijai: tyrėjai sukūrė nanokūnus A5, nukreiptus prieš baltymą CD155 (PVR), kuris yra per daug ekspresuojamas LUAD ir yra susijęs su blogesne prognoze. A5 ne tik tvirtai „prilimpa“ prie CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), bet ir slopina naviko ląstelių migraciją, o kartu su liposomomis su doksorubicinu 2–3 kartus padidina įsisavinimą ir citotoksiškumą prieš CD155 teigiamas ląsteles. Pelių modeliuose ir plaučių naviko organoidų ksenograftuose toks konjugatas sulėtina augimą ir tiksliau pasiekia taikinį.

Tyrimo kontekstas

Plaučių adenokarcinoma (LUAD) yra labiausiai paplitęs plaučių vėžio potipis ir pagrindinė su vėžiu susijusių mirčių priežastis. Net ir „taikinių ir imunoterapijos amžiuje“ didelė dalis pacientų neturi vairuotojo mutacijų, susijusių su turimais vaistais, o tie, kuriems jos atsiranda, greitai išsivysto atsparumas. PD-1/PD-L1 imunoterapija pagerino rezultatus, tačiau reaguoja tik mažuma, dažnai trumpą laiką. Todėl iškyla naujų taikinių, kurie vienu metu sprendžia naviko invazyvumo ir imuninio atsako vengimo problemas.

CD155 (dar žinomas kaip PVR/Necl-5) yra imunoglobulinų superšeimos molekulė, kurią LUAD naviko ląstelės dažnai pernelyg ekspresuoja. CD155 atlieka dvejopą „vaidmenį“. Viena vertus, tai yra imuninio kontakto centras: jis jungiasi su slopinančiais receptoriais TIGIT ir CD96 T ir NK ląstelėse (jas slopindamas) ir kostimuliatoriumi CD226 (jas aktyvuodamas). Esant CD155 pertekliui, pusiausvyra pasislenka link imuninio stabdžio, kuris padeda navikui išvengti stebėjimo. Kita vertus, CD155 dalyvauja adhezijoje ir migracijoje: per židininius kontaktus (FAK/PXN) ir citoskeletą jis skatina ląstelių judrumą ir invaziją, o tai kliniškai siejama su blogesne prognoze.

Atsižvelgiant į tai, „dvigubo smūgio“ idėja yra logiška: naudoti CD155 ir kaip citostatikų pristatymo adresą, ir kaip svertą migracijai/invazijai susilpninti. Klasikiniai monokloniniai antikūnai ne visada susidoroja su taikiniu: jie yra dideli, blogiau prasiskverbia į tankų naviko audinį ir yra brangesni pagaminti. Nanokūnai (VHH) – kupranugarių vieno domeno antikūnai – yra mažesnio dydžio (~15 kDa), stabilesni, paprastesni konstruoti, lengviau susieti su nešikliais (liposomomis, nanodalelėmis) ir geriau difunduoti į naviką. Jie gali būti „pasodinti“ ant liposomos paviršiaus su doksorubicinu ar kitu „kroviniu“, padidinant CD155-high pasisavinimą ląstelėse.

Taip pat yra sunkumų, į kuriuos svarbu atsižvelgti atliekant vertimą: CD155 taip pat randamas normaliuose audiniuose (reikalingas kruopštus toksikologinis ir ne-targetinių darinių įvertinimas), trumpas nanokūno pusinės eliminacijos laikas reikalauja jo naudojimo pailginimo (pvz., prisijungimas prie albumino / PEG modifikacija), o derinys su imunoterapija (anti-PD-1 / anti-TIGIT) turi būti išbandytas dėl suderinamumo ir sinergijos. Nepaisant to, jei CD155 problemos sprendimas užtikrina geresnį vaistų kaupimąsi navike ir tuo pačiu metu kenkia migracijos kaskadoms (per paksilliną / židinio kontaktus), tai suteiks realią galimybę pagerinti LUAD kontrolę tose vietose, kur įprastinės schemos jau buvo išnaudotos.

Ką jie padarė?

• Buvo atrinkti ir apibūdinti anti-CD155 nanokūnai A5 (VHH, ~15 kDa), pasižymintys pikomoliniu afinitetu plaučių naviko ląstelėms.
• Nustatyta, kad A5-CD155 kontaktas „nutraukia“ židinio kontaktus: sumažėja paksilino (PXN) lygis, dėl to ląstelių migracija sumažėja >50 %.
• Surinkome A5-liposomas su doksorubicinu (A5-LNP-DOX) ir palyginome jas su nepažymėtomis liposomomis ir laisvu A5.
• Veiksmingumas buvo tiriamas in vitro (A549/CD155high) ir in vivo: ortotopiniuose plaučių vėžio modeliuose ir ksenograftuose iš pacientų gautų organoidų (LCO).

Pagrindiniai rezultatai

• Prisijungimas: A5 tvirtai prisijungia prie CD155 teigiamų ląstelių; kompleksas yra stabilus dėl hidrofobinių ir vandenilinių jungčių CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Antimigracijos poveikis: židinio adhezijos kaskados slopinimas PXN → migracijos sumažėjimas >50%.
• Vaistų perdavimas: A5-LNP-DOX pasižymi 2–3 kartus didesniu A549 įsisavinimu ląstelėse ir citotoksiškumu, palyginti su kontrolinėmis liposomomis.
• Gyvūnų terapija: ryškus augimo slopinimas ortotopinio plaučių vėžio ir organoidinių ksenograftų atveju; padidėjusi apoptozė (aktyvi kaspazė-3), sumažėjusi naviko audinio dalis histologiniame tyrime.

Kodėl CD155 taikinys yra svarbus

CD155 plaučiuose yra ne tik „imuninis pedalas“ (sąveikauja su CD226/TIGIT/CD96), bet ir dalyvauja naviko ląstelių adhezijoje bei judėjime. Klinikiniais duomenimis, CD155-PXN ašis koreliuoja su išgyvenamumu: didelis abiejų baltymų kiekis yra susijęs su blogesne pacientų, sergančių LUAD, prognoze. Dėl to CD155 yra dvigubas taikinys: vaistų tiekimui ir invazyvumo mažinimui.

• Faktai iš biobankų ir TMA:
  • Mėginiuose CD155 ir PXN raiška yra sujungta;
  • didelis PXN – trumpesnis bendras išgyvenamumas;
  • Didelio CD155 ir didelio PXN kiekio derinys – blogiausias išgyvenamumas.

Kodėl nanokūnai tinka onkologijai?

• Dydis ~1/10 normalaus IgG → geresnis įsiskverbimas į naviką.
• Terminis stabilumas, tirpumas, modulinis nešiklių (liposomų/nanodalelių) surinkimas.
• Gamyba mikrobinėse sistemose → pigesnė ir lengviau pritaikoma nei klasikiniai antikūnai.
• Nanokūnai jau turi klinikinį precedentą (kaplacizumabas), kuris supaprastina jų pritaikymą onkologijoje.

Pristatymo informacija: kaip A5 „perneša“ doksorubiciną

• A5-LNP-DOX specifiškai jungiasi prie CD155 naviko ląstelių paviršiuje, nukreipdamas liposomą į endocitozę.
• A549/CD155aukštos koncentracijos kultūroje dėl to 2–3 kartus padidėja ląstelių kaupimasis ląstelėse ir ląstelių žūtis.
• Plaučių ortotopiniuose ksenotransplantatuose ir LCO ksenotransplantatuose vaistas sumažina naviko masę / tūrį labiau nei nekonjuguoti analogai, padidindamas apoptozę (kaspazės-3+ ląstelės).

Ką tai reiškia „praktiškai“?

• Ateityje gali būti indikuotina: LUAD CD155-aukštas (kartu su dideliu PXN - didžiausios rizikos grupė).
• Naudojimas: kaip tikslinė „chemija“ (A5-LNP-DOX) ir kaip migraciją stabdanti priemonė (CD155-PXN ašies blokada).
• Kur jis gali „užstrigti“: tirpios CD155 izoformos teoriškai galėtų „perimti“ A5, tačiau tirtose linijose dominavo membraninis variantas CD155α; β/γ buvo minimalūs.

Apribojimai ir atviri klausimai

• Tai ikiklinikinis darbas: ląstelių modeliai, pelės, individualios organoidinės linijos (pacientų kintamumas dar neaptariamas).
• Reikalingi farmakologinio saugumo, toksikologijos, farmakokinetikos tyrimai ir palyginimas su esamais anti-CD155 metodais (įskaitant imunoterapiją).
• Suderinamumo su imuninius vaistus (anti-TIGIT/PD-1) ir dozavimo režimų tyrimas siekiant geresnės sinergijos.

Kodėl naujienos yra svarbios?

Komanda įrodo, kad CD155 yra ne tik „imuninis adresas“, bet ir patogus „rankenėlė“ tiksliam citostatikų tiekimui, turintis mechanistinę naudą: vienu metu sutrikdo migraciją per PXN. Jei rezultatas bus pakartotas platesnėse organoidų grupėse ir GLP toksikologijoje, didelės CD155 koncentracijos LUAD gali sukurti naują tikslinių konjugatų klasę, kuri yra kompaktiška, prasiskverbianti ir ekonomiškai efektyvi gaminti.

Šaltinis: Noh K. ir kt. CD155 taikymas plaučių adenokarcinomoje: A5 nanokūnų pagrindu sukurti vaistai tiksliam gydymui ir geresniam vaistų tiekimui. Signalo perdavimas ir tikslinė terapija (paskelbta 2025 m. liepos 10 d.). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.