Statinai ir metastazės: Atorvastatinas sulėtina „mezenchiminį“ plaučių vėžį

Onkologijoje gali būti naudingas ir įprastas „širdies“ vaistas atorvastatinas. Žurnale „Scientific Reports“ paskelbtame tyrime nustatyta, kad šis vaistas selektyviai slopina nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) ląstelių, turinčių mezenchiminių požymių, augimą, migraciją ir invaziją. Veikimo mechanizmas yra YAP/TAZ, pagrindinių Hippo signalo kelio koaktyvatorių, branduolinio aktyvumo blokavimas, sumažinant GGPP metabolitą mevalonato kelyje. Šis poveikis beveik neturi jokio poveikio „epitelio“ ląstelėms – jautrumą statinams lemia fenotipas.

Tyrimo kontekstas

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSCLC) išlieka viena pagrindinių mirtingumo nuo vėžio priežasčių, o daugelio molekulinių potipių pažanga vis dar nedidelė. Variantas su ryškiais mezenchiminiais požymiais (EMT-high) yra ypač „užsispyręs“: tokie navikai metastazuoja greičiau, blogiau reaguoja į standartinę chemoterapiją ir imunoterapiją, o po tikslinių režimų yra linkę į atsparumą vaistams. Biologiškai šis agresyvus fenotipas dažnai susijęs su padidėjusiu YAP/TAZ koaktyvatorių (Hippo signalo perdavimo kelias) aktyvumu, kurie apima naviko ląstelių migracijos, invazijos ir išgyvenimo programas.

Hippo-YAP/TAZ signalizacijos kelias yra jautrus mechaniniams signalams ir citoskeleto būklei, kuris savo ruožtu „maitinasi“ mevalonato kelio produktais – izoprenoidais (pvz., GGPP), kurie yra būtini mažų GTPazių (Rho/Rac) prenilinimui. Kai prenilinimas sutrikęs, Rho signalizacijos aktyvumas sumažėja, o YAP/TAZ mažiau patenka į branduolį, silpnai sužadindamas savo taikinius. Dėl to mevalonato kelias tampa patraukliu „netiesioginiu“ atakos tašku prieš nuo YAP/TAZ priklausomus navikus.

Statinai, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, jau seniai saugiai naudojami kardiologijoje, o ikiklinikinių modelių metu įrodytas jų gebėjimas sumažinti GGPP telkinį ir sutrikdyti tų pačių prenilinuojamų mazgų veiklą, paveikdami vėžio ląstelių migraciją ir proliferaciją. Tačiau klinikiniai stebėjimai apie statinų „priešvėžinį“ poveikį yra prieštaringi, tikriausiai dėl biologinio navikų heterogeniškumo: jei jautrumą iš tiesų lemia fenotipas (EMT) ir priklausomybė nuo YAP/TAZ, tai „vidutinės“ analizės iškreipia signalą.

Todėl dabartinio darbo logika yra tokia: netirti statinų „apskritai NSCLC atveju“, o sutelkti dėmesį į mezenchiminį potipį, kur YAP/TAZ atlieka pagrindinį vaidmenį. Jei tokiuose navikuose galima įrodyti, kad statinas selektyviai slopina YAP/TAZ branduolio aktyvumą ir slopina invazyvumą, tai atvers galimybę perkelti pigią ir gerai ištirtą vaistų klasę į adjuvantą – atliekant pacientų atranką pagal biožymenis (greitojo medicinos personalo parašas, YAP/TAZ taikiniai) ir racionaliai derinant juos su dabartiniais gydymo standartais.

Ką padarė mokslininkai?

• Atorvastatino poveikis buvo lyginamas keliose nesmulkialąstelinių plaučių vėžio (NSCLC) ląstelių linijose, pasižyminčiose skirtingais epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT) požymiais – nuo „epitelio“ iki „mezenchiminio“.
• Buvo matuojamas gyvybingumas, migracija, invazija, taip pat YAP/TAZ lokalizacija (branduolys/citoplazma) ir jų tikslinių genų raiška.
• Be to, YAP ir TAZ siRNA buvo „išjungtos“, siekiant patikrinti, kiek svarbūs patys koaktyvatoriai yra proliferacijai.
• Antimetastazinis poveikis buvo tiriamas in vivo su vištų embrionais (CAM modelis) ir ksenotransplantacijos modeliuose su pelėmis.

„Mezenchiminėje“ grandinėje viskas susidėliojo į savo vietas. Atorvastatinas patikimai sumažino mezenchiminių ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją (vimentinas↑, E-kadherino membranoje nėra), o epitelio linijos reagavo silpnai. Tuo pačiu metu jautriose ląstelėse YAP/TAZ paliko branduolį, jų taikiniai genai „išnyko“ (pavyzdžiui, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), o dvigubas YAP+TAZ slopinimas slopino augimą visose tirtose linijose – tai yra, šis kelias yra svarbus visiems, tačiau statinai jį efektyviau išjungia mezenchiminiame potipyje.

Trumpai apie mechanizmą

• Statinai slopina HMG-CoA reduktazę → sumažėja GGPP, mažų GTPazių „prisijungimo“ vietos, sintezė.
• Be GGPP, Rho signalizacija, kuri paprastai perneša YAP/TAZ į branduolį, veikia prasčiau.
• Išvada: fosforilinti YAP/TAZ lieka citoplazmoje ir neįjungia augimo/judėjimo/apoptozės atsparumo genų.

Pagrindinės išvados

• Fenotipo selektyvumas: „mezenchiminės“ nesmulkialąstelinės karcinomos (NSCLC) yra žymiai jautresnės atorvastatinui nei „epitelinės“ NSCLC.
• YAP/TAZ yra silpnoji vieta: jų bendras slopinimas siRNA slopina visų linijų augimą; atorvastatinas specifiškai sumažina YAP/TAZ branduolio lokalizaciją ir aktyvumą mezenchiminėse ląstelėse.
• Antimetastazinis signalas in vivo: CAM modelyje statinai sumažino ląstelių dauginimąsi embriono plaučiuose; pelės ksenotransplantate buvo tendencija, tačiau modelis nebuvo idealus – autoriai pabrėžia ortotopinių tyrimų poreikį.
• Heterogeniškumas net tarp „mezenchiminių“ linijų: viena iš linijų (RERF-LC-MS) reagavo silpniau – tikriausiai dėl mažesnės priklausomybės nuo YAP/TAZ.

Kodėl tai svarbu?

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSCLC) su ryškia EMT yra agresyvesnis potipis, linkęs į metastazes ir atsparumą terapijai. Darbe užsimenama apie statinų, kaip adjuvanto, perkėlimą į šią grupę – pavyzdžiui, šalia EGFR inhibitorių, kur YAP aktyvumas yra susijęs su atsparumu vaistams. Tuo pačiu metu ne visiems pacientams reikia statinų „nuo vėžio“: labai svarbus yra biožymenų parinkimas – YAP/TAZ parašas ir EMT fenotipas.

Kaip tai gali paveikti praktiką

• Į ką atkreipti dėmesį: pacientams, sergantiems NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high (vimentinas ↑, E-kadherinas ↓; YAP/TAZ taikinių transkriptomo grupės).
• Vartojimas: kartu su pagrindiniu gydymu (taikiniais, chemoterapija, IT) – siekiant slopinti invazyvumą/migraciją ir sustiprinti atsaką.
• Ką stebėti: YAP/TAZ taikinių raišką ir EMT žymenų dinamiką, atsižvelgiant į statinų vartojimą.

Bet būkime šaltos galvos

• Tai yra pre- ir ankstyvoji in vivo biologija: ląstelių modeliai, CAM, ksenograftai, be visiško ortotopinio patvirtinimo ir be klinikinių rezultatų.
• Jautrumas priklauso nuo fenotipo; nereikėtų tikėtis universalaus „visoms nesmulkialąstelinėms karcinomoms“ būdingo poveikio.
• Onkologinio statinų vartojimo dozavimas / farmakokinetika, vaistų sąveika ir miopatijos rizika reikalauja kruopštaus klinikinio planavimo.

Kontekstas dviejuose sakiniuose

YAP/TAZ yra vienas iš pagrindinių piktybinio elgesio veiksnių daugelyje navikų, įskaitant nesmulkialąstelinį plaučių vėžį (NSCLC); jo aktyvumas padidėja ypač mezenchiminiuose potipiuose. Logiška, kad ten, kur YAP/TAZ yra garsiausias, mevalonato kelio slopinimas sukelia ryškesnį priešnavikinį poveikį – ir būtent tai šis darbas ir įrodo.

Santrauka

Atorvastatinas turi įtikinamų mechanistinių argumentų prieš mezenchiminį nesmulkialąstelinį plaučių vėžio (NSCLC) poveikį: per YAP/TAZ jis ne tik sulėtina ląstelių augimą, bet ir sutrikdo jų judrumą bei invaziją. Dabar atėjo laikas ortotopiniams modeliams ir pragmatiškiems klinikiniams tyrimams, naudojant biomarkerių parinkimą, siekiant suprasti, kam ir kokiomis aplinkybėmis ši adjuvanto strategija iš tikrųjų padeda.

Šaltinis: Ishikawa T. ir kt. Atorvastatinas pasižymi priešvėžiniu poveikiu slopindamas YAP/TAZ aktyvumą mezenchiminio tipo nesmulkialąsteliniame plaučių vėžyje. Mokslinės ataskaitos 15:30167 (paskelbta 2025 m. rugpjūčio 18 d.). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2