Didelis vitamino B12 kiekis kaip pagrindinės ligos žymuo: stebėjimo duomenų analizė

Pastaraisiais metais medicinoje įsigalėjo nerimą kelianti idėja: „didelis vitamino B12 kiekis kraujyje pranašauja priešlaikinę mirtį“. Neseniai žurnale „Nutrients“ atliktoje sisteminėje apžvalgoje ir metaanalizėje ši hipotezė buvo patikrinta dideliuose stebėjimo duomenų rinkiniuose ir padaryta konservatyvesnė išvada: apskritai hipervitaminozė B12 patikimai nepadidino visų priežasčių mirtingumo rizikos suaugusiesiems. Buvo rizikos požymių tam tikrose pogrupėse (pacientams, sergantiems lėtinėmis ligomis ir hospitalizacijomis), tačiau atliekant griežtus tyrimus šių signalų statistinis stiprumas sumažėjo.

Tyrimo kontekstas

Vitaminas B12 yra vandenyje tirpus metionino sintazės ir metilmalonil-CoA mutazės kofaktorius; jo trūkumas sukelia megaloblastinę anemiją ir neuropatiją. Įprastinėje praktikoje beveik visada matuojamas bendras B12 kiekis serume, tuo tarpu „biologiškai aktyvi“ frakcija yra holotranskobalaminas, o funkcinę būklę tiksliau atspindi metilmalono rūgštis (MMA) ir homocisteinas. Tačiau vitaminas B12 neturi aiškiai nustatytos viršutinės toleruojamos paros normos ir klasikinio toksiškumo, todėl netikėtai didelės vertės kraujyje dažnai interpretuojamos kaip gretutinės patologijos žymuo, o ne kaip aktyvaus vitamino „perdozavimas“.

Kur gauti „daug B12“ nevartojant megadozių:

• kepenų liga (atsarginių medžiagų išsiskyrimas ir sumažėjęs klirensas),
• mieloproliferaciniai ir kai kurie solidiniai navikai (jungiamųjų baltymų – transkobalamino I/III – augimas),
• inkstų nepakankamumas (kaupimasis),
• sisteminis uždegimas / infekcija (ūminės fazės transportinių baltymų pokyčiai),
• rečiau – masiniai papildymai arba analizatoriaus artefaktai.

Atsižvelgiant į tai, pastaraisiais metais atsirado stebėjimo tyrimų, kuriuose padidėjęs vitamino B12 kiekis buvo susijęs su didesniu bendru mirtingumu. Šie signalai greitai pateko į klinikinius pranešimus ir žiniasklaidą, sukurdami tezę, kad „per didelis vitamino B12 kiekis yra pavojingas“. Tačiau tokie tyrimai turi vieną pažeidžiamumą: jie prastai atskiria priežastį nuo pasekmės. Didelis vitamino B12 kiekis sunkiai sergančiam pacientui gali būti ligos (kepenų, vėžio, uždegimo) epifenomenas, lemiantis mirties riziką, o ne nepriklausomas vitamino „toksinis lygis“.

Būtent čia ir kilo tyrimo poreikis: reikėjo griežtos perspektyvinių duomenų santraukos, analizuojant skirtingas populiacijas (bendrąją populiaciją, ligoninių pacientus, pacientus, sergančius lėtinėmis ligomis), atsižvelgiant į „aukšto“ B12 kiekio slenksčių nevienalytiškumą ir patikrinant ryšio stabilumą po statistinių koregavimų. Sisteminė apžvalga ir metaanalizė, su kuria susijusi jūsų naujiena, tiksliai tikrina, ar hiperB12 turi nepriklausomą prognostinę vertę bendram mirtingumui, ar tai daugiausia yra pagrindinės patologijos pakaitinis žymuo, reikalaujantis klinikinio priežasčių išaiškinimo.

Kas tiksliai buvo tirta?

• Darbo tipas: išilginių stebėjimo tyrimų su mirtingumo registracija sisteminė apžvalga + metaanalizė.
• Paieška: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest – iki 2024 m. birželio 30 d.; protokolas registruotas PROSPERO (CRD42022361655).
• Dydis: 28 tyrimai, 69 610 dalyvių ir 15 815 mirčių; stebėjimo trukmė svyravo nuo maždaug 0,9 iki 132 mėnesių.
• Metodai: dažninis ir Bajeso metodai, subanalizės pagal ligos tipą ir aplinką (ligoninė / bendroji populiacija), metaregresijos, „mažų tyrimų“ atranka, tinklinė metaanalizė su B12 lygių reitingavimu.

Rezultatai rodo, kad apibendrintoje analizėje nėra stipraus bendro signalo. Dažnio modeliuose nustatytas „ribinis“ rizikos padidėjimas pacientams, sergantiems lėtinėmis ligomis (RR ≈ 1,40) ir hospitalizuotiems pacientams (RR ≈ 1,57), tačiau metaregresijoje šis poveikis statistiškai „išsisklaidė“. Bajeso tinklo analizė patvirtino šių grupių rizikos kryptį, tačiau ją ribojo tinkamų tyrimų skaičius. Bendra autorių išvada yra ta, kad nebuvo įrodyta, jog hipervitaminozė B12 savaime yra patikimas bendro mirtingumo prognozavimo veiksnys.

Kodėl tiek daug triukšmo dėl B12?

• Daugelyje stebėjimo tyrimų nustatyta, kad sunkiai sergantiems pacientams didelis vitamino B12 kiekis yra susijęs su prastais gydymo rezultatais – todėl kyla pagunda „kaltinti“ patį vitaminą.
• Tačiau B12 yra sudėtingo transportinio-metabolinio tinklo dalis; jo padidėjimas gali atspindėti kepenų ligas, inkstų ligas, vėžį, uždegimą arba laboratorinius/klasifikacinius požymius, o ne aktyvios vitamino formos perteklių.
• Bendrą mirtingumo rezultatą dažnai lemia su vitaminu B12 nesusijusios priežastys, todėl priežastinis ryšys tampa neaiškus.

Pagrindiniai metaanalizės skaičiai ir išvados

• Įtraukta: 28 tyrimai / 69 610 dalyvių / 15 815 mirčių.
• Rizikos signalai: lėtinės ligos (RR≈1,40, 95 % PI 1,05–1,85) ir ligoninių imtis (RR≈1,57, 95 % PI 1,19–2,07), tačiau metaregresijoje stabilumo nėra.
• Tinklo analizė (Bajeso): rizikos pasiskirstymas tarp B12 „trečdalių“ grupėse skyrėsi, tačiau išvadas riboja tiesioginių palyginimų trūkumas ir heterogeniškumas.
• Išvada: Didelis vitamino B12 kiekis suaugusiesiems įtikinamai nepadidino bendro mirtingumo.

Autoriai konkrečiai atkreipia dėmesį į metodologinius trūkumus: „aukšto“ vitamino B12 kiekio slenksčių nenuoseklumą, pavienius matavimus, skirtingas analizės platformas, populiacijos heterogeniškumą ir painiavą tarp priežastingumo ir prognozės tyrimų. Visa tai gali sukelti „artefaktų“, kai didelis vitamino B12 kiekis yra tik sunkios ligos požymis, o ne nepriklausomas rizikos veiksnys.

Ką tai reiškia šiandieninei praktikai?

• Nepanikuokite dėl vieno didelio B12 kiekio. Pakartokite testą, patikslinkite metodą ir matavimo vienetus, įvertinkite klinikinį vaizdą ir kontekstą.
• Ieškokite antrinio padidėjimo priežasties. Patikrinkite kepenų / inkstų funkciją, uždegimo žymenis, vaistų vartojimo istoriją; jei nurodyta, atlikite onkologinį tyrimą.
• Nepainiokite prognozės su etiologija. Padidėjęs vitamino B12 kiekis gali rodyti tam tikrą ligą, o ne aktyvią „nuodingą“ medžiagą.

Ką mokslas turėtų daryti toliau?

• Standartizuoti B12 slenksčius ir tyrimus (įskaitant vitamino formas / nešėjus).
• Atlikti patikimus, gerai suplanuotus perspektyvinius tyrimus, kuriuose vitaminas B12 būtų vertinamas kaip prognostinio modelio komponentas, o ne kaip abstraktus „rizikos veiksnys“.
• Naudokite modelio patvirtinimą ir venkite maišyti priežastinius ir prognozuojamuosius klausimus.

Santrauka

Didelis vitamino B12 kiekis yra priežastis atlikti tyrimą, o ne paruoštas sakinys. Ryšys su bendru mirtingumu bendrojoje populiacijoje atrodo silpnas ir nestabilus; gydytojams logiškiau hipervitaminozę B12 interpretuoti kaip diagnostinę užuominą, ieškant foninės patologijos, o ne kaip nepriklausomą „juodąjį žymeklį“.

Šaltinis: Valdez-Martínez E., Márquez-González H., Ramírez-Aldana R., Bedolla M. Prieštaringai vertinamas vitamino B12 hipervitaminozės, kaip mirtingumo prognostinio veiksnio, klausimas: sisteminės apžvalgos ir metaanalizės pamokos visame pasaulyje. Nutrients. 2025;17(13):2184. https://doi.org/10.3390/nu17132184