Genetinė analizė atskleidžia dvipusį ryšį tarp žarnyno bakterijų ir nemigos rizikos

Atvirame žurnale „General Psychiatry“ paskelbtas genetinis-mikrobiominis tyrimas: kai kurios žarnyno bakterijų grupės padidina arba sumažina nemigos tikimybę, o pati nemiga keičia šių bakterijų sudėtį. Autoriai naudojo Mendelio atsitiktinės atrankos metodą ir sujungė didžiulius duomenų rinkinius – 386 533 žmones iš GWAS, sergančius nemiga, ir 26 548 žmones iš dviejų mikrobiomų konsorciumų. Rezultatas: rasta 14 bakterijų grupių, susijusių su didesne nemigos rizika (1–4 % kiekvienai grupei), ir 8 grupės su mažesne rizika (1–3 %). Tuo pačiu metu žmonėms, sergantiems nemiga, pastebėti reikšmingi atskirų taksonų (pavyzdžiui, Odoribacter) gausumo pokyčiai: vieniems – sumažėjimas 43–79 %, kitiems – padidėjimas 65 % -> 4 kartus.

Fonas

Nemiga yra vienas iš dažniausių miego sutrikimų (iki 10–20 % suaugusiųjų; dar didesnis vyresnio amžiaus žmonėms) ir reikšmingas depresijos, širdies ir kraujagyslių ligų bei medžiagų apykaitos sutrikimų rizikos veiksnys. Atsižvelgiant į ribotą simptominio gydymo veiksmingumą, vis labiau domimasi „žarnyno ir smegenų ašies“ taikiniais, kur mikrobai ir jų metabolitai veikia uždegimą, HPA streso ašį, neurotransmiterius ir cirkadinius ritmus.

• Biologinių užuominų buvo dar prieš „genetiką“. Ikiklinikinių ir ankstyvųjų klinikinių tyrimų metu mikrobiologiniai produktai, ypač trumpos grandinės riebalų rūgštys (pvz., butiratas), buvo siejami su geresniu miegu; triptofano → serotonino/melatonino metabolizmas mikrobiotoje yra dar vienas tikėtinas miego sutrikimo kelias.
• Senesnių tyrimų problema yra priežastingumas. Didžioji dalis ankstyvųjų darbų buvo paremti stebėjimais: mityba, vaistai ir gyvenimo būdas veikia ir mikrobiotą, ir miegą, todėl sunku žinoti, kas yra priežastis, o kas – pasekmė. Todėl pereinama prie priemonių, kurios yra patikimos klaidinantiems veiksniams, pavyzdžiui, Mendelio atsitiktinės atrankos (MR) metodu.
• Kodėl mikrobiotos MR tapo įmanoma tik neseniai. Atsirado dideli mikrobiomo ir GWAS konsorciumai, teikiantys atvirus apibendrintus duomenis:
  • Tarptautinis „MiBioGen“ tyrimas (> 18 000 dalyvių) parodė, kad šeimininko genų (pvz., LCT, FUT2) variacijos yra susijusios su atskirų taksonų gausumu;
  • Olandijos mikrobiomo projektas (≈7 738 asmenys, „Nat Genet“, 2022 m.) išaiškino „paveldimą mikrobiotos dalį“. Šie rinkiniai tapo „genetiniais įrankiais“ MR analizei.
• Kalbant apie miego sutrikimus, taip pat yra dideli „genetiniai žemėlapiai “. Dideli nemigos genomo tyrimai (GWAS) apima šimtus tūkstančių ar milijonus dalyvių, identifikuodami dešimtis ar šimtus rizikos lokusų ir suteikdami duomenų dvikryptei magnetinio rezonanso analizei („mikrobas → nemigos rizika“ ir „nemiga → mikrobiotos sudėtis“).
• Kokias intervencijas jau užuomina. Sisteminės probiotikų/prebiotikų apžvalgos ir metaanalizės parodė nedidelį subjektyvios miego kokybės pagerėjimą, tačiau esant dideliam padermių, dozių ir populiacijų heterogeniškumui, t. y. nėra tvirto atsakymo į klausimą „kodėl ir kam tai veikia“. Genetiniai metodai padeda nustatyti, kurios konkrečios bakterijų grupės yra potencialiai priežastiniu ryšiu susijusios su miegu ir yra vertos klinikinių tyrimų. Kodėl reikėjo naujo tyrimo? Sujungti „didžiąją genetiką“ nemigos srityje (≈386 tūkst.) su didžiausiu iki šiol atliktu mikrobiomo-GWAS (MiBioGen + DMP, iš viso ≈26,5 tūkst.) ir ištirti dvipusį priežastinį ryšį: kurie taksonai padidina/sumažina nemigos riziką ir kaip genetinis polinkis į nemigą pertvarko mikrobiotą. Toks dizainas yra atsparesnis klaidinančiai ir atvirkštinei priežastingumo sistemai nei klasikiniai stebėjimai.
• Apribojimai, į kuriuos reikia atsižvelgti: mikrobiota labai priklauso nuo šalies / etninės kilmės / mitybos, o dauguma etaloninių genomo anotacinių metodų yra kilę iš Europos; 16S metodai taksonus anotuos kitaip; net MR yra linkęs į pleiotropiją, jei genetiniai įrankiai veikia rezultatus alternatyviais keliais (todėl naudojami MR-Egger, heterogeniškumo testai ir kt.). Klinikinėms išvadoms reikalingi atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT) su patikrintomis padermėmis / metabolitais ir objektyviais miego rodikliais.

Ką tiksliai jie padarė?

• Paėmėme didžiausius šiandien prieinamus suvestinius duomenis:
  • GWAS nemigai gydyti – 386 533 dalyviai;
  • Genetiškai indeksuotas mikrobiomas: „MiBioGen“ (18 340 individų) ir „Dutch Microbiome Project“ (8 208 individai).
    Kartu buvo analizuojama 71 dažna bakterijų grupė.
• Priežastiniams ryšiams „mikrobas → nemiga“ ir „nemiga → mikrobas“ patikrinti naudojome dvipusę Mendelio atsitiktinės atrankos metodiką (kelis metodus ir jautrius testus). Tai sumažina gyvenimo būdo veiksnių supainiojimo ir atvirkštinio priežastingumo riziką.

Pagrindiniai rezultatai

• Kurie mikrobai „stumia“ nemigą? Tik 14 grupių parodė teigiamą priežastinį ryšį su nemigos rizika (apie +1–4 % tikimybe), o 8 – apsauginį ryšį (−1–3 %). Tarp žymenų, pagal kuriuos sutapo patvirtinimo rinkiniai, išsiskyrė Odoribacter gentis/klasė.
• Nemiga „performuoja“ mikrobiomą. Genetiškai numatytas polinkis į nemigą buvo susijęs su staigiu 7 grupių gausos sumažėjimu (−43…−79 %) ir 12 grupių padidėjimu (+65 % iki daugiau nei 4 kartų). Tai svarbus argumentas, patvirtinantis abipusį ryšį.
• Statistika pasitvirtina. Autoriai nerado jokių stiprios horizontalios pleiotropijos įrodymų – tai yra, poveikis greičiausiai pasireiškia per mikrobinius veiksnius, o ne pašalinius kelius.

Kodėl tai svarbu?

Iki šiol daugiausia matėme koreliacijas tarp miego sutrikimų ir žarnyno floros. Štai didelis žingsnis priežastingumo link: genetiniai tyrimai rodo, kad kai kurios mikrobų grupės daro įtaką nemigos rizikai, o nemiga keičia šias grupes reaguodama. Tai atveria kelią į mikrobiomą orientuotiems prevencijos ir gydymo metodams – nuo prebiotikų/probiotikų iki mitybos strategijų ir, galbūt, tikslingesnių intervencijų.

Kaip tai galėtų veikti (mechaniniai užuominos)

Šis darbas neįrodo konkrečių mechanizmų, tačiau atitinka mikrobiomo, žarnyno ir smegenų ašies logiką: mikrobai ir jų metabolitai (pvz., trumpos grandinės riebalų rūgštys, neurotransmiterių tipo molekulės) moduliuoja imuninį atsaką, uždegimą, HPA streso ašį ir neuroninius tinklus, dalyvaujančius miego reguliavime. Naujausi ikiklinikiniai ir klinikiniai stebėjimai susiejo, pavyzdžiui, butiratą ir jį gaminančias bakterijas su geresniu miegu; šis darbas netiesiogiai patvirtina, kad mikrobiomo „gamybos linijų“ pokyčiai gali pakeisti miegą.

Ką tai dabar reiškia „praktiškai“?

• Tai nėra „gerųjų“ ir „blogųjų“ bakterijų sąrašas, skirtas savarankiškam gydymui: poveikis yra nedidelis ir priklauso nuo konteksto (mitybos, vaistų, gretutinių ligų).
• Išmanieji žingsniai yra tie patys, kurie skatina „sveiką“ mikrobiomą: įvairus augalinis maistas, skaidulos, fermentuoti maisto produktai (nebent yra kontraindikacijų), saikingas alkoholio vartojimas, mankšta, streso valdymas.
• Klinikiniai tikslinių mikrobų intervencijų tyrimai žmonėms, sergantiems lėtine nemiga, yra daug žadantys, tačiau jų dar reikia laukti.

Apribojimai

• Mikrobiomo sudėtis labai skiriasi įvairiose šalyse / etninėse grupėse; didžioji dalis duomenų yra iš Europos, o išvadų apibendrinamumas yra ribotas.
• Tiems patiems asmenims, kaip ir nemigos genomo sudėtinio tyrimo (GWAS) metu, vietoj tiesioginių matavimų buvo naudojami genetiniai mikrobų pakaitalai (16S/metagenominių konsorciumų duomenys).
• Mityba, gyvenimo būdas ir vaistai (įskaitant migdomuosius vaistus), kurie veikia mikrobiomą, akivaizdžiai nebuvo įtraukti į analizę. Tai reiškia, kad tai yra preliminarūs priežastiniai įrodymai, kuriems reikalingi klinikiniai tyrimai.

Kas toliau?

Autoriai siūlo išbandyti mikrobiomo strategijas kaip standartinės nemigos terapijos papildymą ir naudoti mikrobų parašus kaip atsako biožymenis (terapijos personalizavimas). Loginis kelias: bandomieji prebiotikų/probiotikų atsitiktinių imčių kontroliuojamieji tyrimai (RCT) su objektyviais miego rodikliais (aktigrafija/polisomnografija) ir viso genomo metagenomika prieš/po.

Šaltinis: straipsnis žurnale „General Psychiatry“ (Dvipusio priežastinio ryšio tarp žarnyno mikrobiotos ir nemigos tyrimas, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )