Gripas ir COVID-19 gali „pažadinti“ snaudžiančias krūties vėžio ląsteles plaučiuose

Žurnale „Nature“ paskelbtame straipsnyje infekcinės ligos ir onkologija susiejami tiesioginiu ryšiu: įprasti kvėpavimo takų virusai – gripas ir SARS-CoV-2 – geba „pažadinti“ išplitusias krūties vėžio ląsteles, kurios po sėkmingo gydymo daugelį metų buvo snaudžiančios plaučiuose. Naudodami pelių modelius, autoriai parodė, kad vos po kelių dienų po užsikrėtimo tokios ląstelės praranda savo „snaudžiantį“ fenotipą, pradeda dalytis ir per dvi savaites išsivysto metastazių židiniai. Raktas į šį perjungimą yra uždegimo tarpininkas interleukinas-6 (IL-6). JK biobanko ir „Flatiron Health“ duomenų bazės analizė papildė žmonių kontekstą: vėžį „išgyvenusiems“, kurie sirgo COVID-19, buvo beveik dvigubai didesnė mirties nuo vėžio rizika, o pacientams, sergantiems krūties vėžiu, buvo didesnė rizika vėliau aptikti metastazes plaučiuose.

Ką tiksliai jie padarė?

• MMTV-Her2 linijoje modeliavome „neveikiančias“ išplitusias krūties vėžio ląsteles (DCC) plaučiuose: pavienės HER2⁺ ląstelės metų metus išlaiko „ramų“ mezenchiminį fenotipą ir beveik nesidalija. Tada užkrėtėme peles gripo A virusu arba prie pelių adaptuotu SARS-CoV-2 MA10 ir stebėjome šių ląstelių likimą laikui bėgant.
• „Pabudimas“ buvo matuojamas pagal HER2⁺ ląstelių skaičiaus padidėjimą, dalijimosi žymeklio Ki-67 atsiradimą ir poslinkį nuo mezenchiminių savybių (vimentino) prie epitelinių (EpCAM).
• Pakartojome eksperimentą su pelėmis be Il6 geno, kad ištirtume priežastinį IL-6 vaidmenį, ir išanalizavome imuninį „foną“ plaučiuose – ką CD4⁺ ir CD8⁺ T ląstelės veikia po infekcijos.
• „Žmogiškųjų išteklių dalyje“ buvo ištirtos dvi duomenų bazės: „UK Biobank“ (įvairių vėžio formų išgyvenusiųjų) ir „Flatiron Health“ (36 845 krūties vėžiu sergančių pacientų), siekiant suprasti, kaip COVID-19 istorija koreliuoja su mirties ir metastazių plaučiuose rizika.

Pagrindiniai rezultatai ir skaičiai

• Pelėms: „pabudimas“ per kelias dienas. Po gripo ir po SARS-CoV-2 HER2⁺ ląstelių skaičius plaučiuose laipsniškai didėja 3 ir 9 dienomis, o stipriai – 28 dieną; padidėja Ki-67⁺ (dalijančių) ląstelių dalis; fenotipas keičiasi iš „ramaus“ mezenchiminio į proliferacinį. Visi šie perėjimai priklauso nuo IL-6: Il6-KO pelėse „pabudimo“ beveik nėra, nors pats virusas plaučiuose dauginasi panašiai.
• Imuninė „architektūra“ yra prieš mus. Po virusinio laikotarpio CD4⁺ T ląstelės paradoksaliai palaiko metastazių naštą slopindamos CD8⁺ ląstelių aktyvaciją ir citotoksiškumą; pačios DCC taip pat trukdo visiškam T ląstelių aktyvavimui plaučių mikroaplinkoje.
• Žmonėms: rizikos signalas po COVID-19. JK biobanko duomenimis, tarp vėžiu sergančių pacientų, kuriems liga diagnozuota tolimoje praeityje (≥5 metai prieš pandemiją), teigiama SARS-CoV-2 PGR buvo susijusi su padidėjusiu mirtingumu:
  - nuo visų priežasčių: OR 4,50 (95 % PI 3,49–5,81);
  - ne COVID-19 mirtingumas: OR 2,56 (1,86–3,51);
  - mirtingumas nuo vėžio: OR 1,85 (1,14–3,02).
  Poveikis buvo maksimalus pirmaisiais mėnesiais po užsikrėtimo (trumpu stebėjimo laikotarpiu mirtingumo nuo vėžio OR šoktelėjo iki 8,24), o vėliau reikšmingai susilpnėjo. „Flatiron Health“ tyrimo duomenimis, tarp krūties vėžiu sergančių moterų COVID-19 istorija buvo susijusi su padidėjusia vėlesnės plaučių metastazių diagnozės rizika: HR 1,44 (1,01–2,05).

Kodėl tai svarbu?

• Naujas atkryčio mechanizmas. Darbas rodo, kad „normalus“ virusų sukeliamas plaučių uždegimas gali būti tas veiksnys, kuris išjungia ramybės programą atskirose naviko ląstelėse ir atleidžia jas nuo augimo. Tai iš dalies paaiškina per didelį mirtingumą nuo vėžio pirmaisiais pandemijos metais, kuris neapsiriboja vien vėlavimais atliekant patikras ir gydant.
• Tikslus taikinys ir laiko intervalas. IL-6/STAT3 signalizacijos ašis atrodo esanti labai svarbi būtent ankstyvoje fazėje po užsikrėtimo, o tai rodo, kad galimos prevencinės intervencijos turėtų būti jautrios laikui ir tikslinės.

Ką tai gali reikšti praktiškai

• Vėžiu išgyvenusiems
  • Kvėpavimo takų infekcijų prevencija (skiepijimas nuo gripo ir COVID-19 pagal rekomendacijas, sezoninis atsargumas, savalaikis gydymas) įgauna papildomą prasmę – tai ne tik apsauga nuo sunkios eigos, bet ir galimas vėžio rizikos sumažinimas ateinančiais mėnesiais po ligos.
  • Ankstesnės infekcijos atveju prasminga didinti budrumą trumpuoju „po užsikrėtimo“ laikotarpiu (pavyzdžiui, neatidėti tolesnių vizitų / tyrimų, jei jie jau numatyti pagal planą).
• Gydytojams ir sveikatos priežiūros sistemoms:
  • Yra pagrindo apsvarstyti rizikos stratifikaciją vėžiu persirgusiems asmenims, kurie neseniai sirgo virusine infekcija, ir klinikinių tyrimų metu išbandyti tikslinę priešuždegiminę profilaktiką (įskaitant IL-6 blokadą), atsižvelgiant į riziką ir kontraindikacijas.
  • Svarbu neapibendrinti išvadų visiems ir viskam: kalbame apie rizikos grupes ir aiškų laiko intervalą, o ne apie lėtinį uždegimo slopinimą.

Kaip tai palyginama su ankstesniais duomenimis?

Anksčiau buvo teigiama, kad uždegimas yra metastazių „stūmis“; pandemija suteikė unikalų „natūralų“ hipotezės patikrinimą. Naujajame straipsnyje priežastinis pelių eksperimentas susiejamas su realiomis kohortomis ir nurodomas IL-6 kaip centrinis mazgas. Populiarus pačios gamtos perpasakojimas ir specializuota žiniasklaida pabrėžia tą patį ryšį tarp mechanizmo ir epidemiologijos.

Apribojimai

• Pelių modeliai nėra lygiaverčiai žmonių modeliams: viruso dozės, poveikio laikas ir mastas negali būti tiesiogiai perkelti.
• „UK Biobank“ ir „Flatiron“ tyrimai yra stebėjimo pagrindu: gali būti likusių painiavos veiksnių (neatsižvelgiama į infekcijas „neigiamuose“ tyrimuose, skirtumai dėl galimybės gauti priežiūrą, testavimą, skiepijimą).
• Dėmesys sutelkiamas į krūties vėžį ir plaučių metastazes; kitiems navikams / organams reikalingi atskiri tyrimai. Tačiau signalų nuoseklumas padidina bendro modelio patikimumą.

Kas toliau?

• Klinikiniai laiko atžvilgiu jautrių strategijų tyrimai su kvėpavimo takų infekcijas išgyvenusiais vėžiu: nuo IL-6 blokatorių iki „sustiprinto stebėjimo“ protokolų pirmaisiais mėnesiais.
• Pabudimo biožymenų (IL-6, DCC transkripcijos parašų, plaučių imuninių profilių) patikslinimas ir rizikos langų nustatymas pagal laiką po užsikrėtimo.
• Testavimas, ar mechanizmas apima ir kitus navikus bei kitus plaučių uždegimo sukėlėjus.

Šaltinis: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. ir kt. Kvėpavimo takų virusinės infekcijos pažadina metastazines krūties vėžio ląsteles plaučiuose. „Nature“ (2025). (Internete paskelbta 2025 m. liepos 30 d.). Svarbiausi mechanistiniai ir epidemiologiniai duomenys, įskaitant IL-6 vaidmenį, JK biobanko ir „Flatiron Health“ rizikos vertinimus, pateikti originaliame straipsnyje ir išsamiau aptarti „ Nature“ redakcijos skiltyje.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0