Išmanusis RNR tiekimas: kaip nanokurjeriai reaguoja į navikus ir išskiria genetinius vaistus

Hebei medicinos universiteto ir Pekino universiteto mokslininkai su kolegomis žurnale „Theranostics“ paskelbė apžvalginį straipsnį, kuriame apibendrinti naujausi pasiekimai stimuliu reaguojančių nanokurjerių, skirtų terapinėms RNR molekulėms pristatyti į naviko audinį, srityje. Tokios nanostruktūros kraujyje išlieka stabilioje „ramybės“ būsenoje, tačiau dėl vidinių (endogeninių) arba išorinių (egzogeninių) dirgiklių aktyvuojamos būtent naviko „karštosiose vietose“, taip užtikrinant maksimalų efektyvumą ir sumažinant šalutinį poveikį.

Endogeniniai naviko žymekliai yra RNR „užraktai“.

1. Rūgštingumas (pH 6,5–6,8).

   • Naudojami imino, hidrazono arba acetalio tilteliai, kurie suyra esant sumažėjusiam naviko mikromiliumo pH.

   • Pavyzdys: lipidų-peptidų nanokapsulės su siRNA prieš VEGF, išsiskiriančios rūgštinėje aplinkoje ir slopinančios angiogenezę.

2. Oksidacijos-redukcijos potencialas (↑GSH, ↑ROS).

   • Polimero matricoje esančius disulfidinius ryšius skaido glutationo perteklius vėžio ląstelės citozolyje.

   • Tioketono „užraktai“ yra grįžtami esant dideliam ROS lygiui.

   • Praktiškai polimerinis siRNA-PLK1 nešiklis, aktyvuotas didelės GSH melanomos atveju, parodė 75% augimo slopinimą.

3. Auglio stromos proteazės (MMP).

   • Išorinis nanodalelių apvalkalas pagamintas iš MMP-2/9 peptidų substratų.

   • Patekus į naviko proteazės sekreciją, apvalkalas „nuplėšiamas“, RNR krovinys yra apnuogintas ir absorbuojamas ląstelės.

Egzogeniniai „trigeriai“ – kontrolė iš išorės

1. Jautrumas šviesai.

   • Fotolabiliomis grupėmis (o-nitrobenzilidenu) padengtos nanodalelės „išpakuojamos“ 405 nm LED šviesoje.

   • Demonstracija: PD-L1 mRNR vakcina buvo paleista į navikus aplinkos šviesoje, sustiprindama T ląstelių atsaką.

2. Ultragarsas ir magnetinis laukas.

   • Akustiškai jautrios siRNR turinčios pūslelės yra plyšinamos žemo intensyvumo ultragarsu, kuris padidina kalcio jonų prasiskverbimą, aktyvuodamas apoptozę.

   • Į naviko sritį suleidžiamos superparamagnetinės nanodalelės su magnetiškai jautriais sluoksniais, o išorinis magnetinis laukas jas kaitina ir atpalaiduoja mRNR karkasą.

Daugiarežės „išmaniosios“ platformos

• pH + šviesa: dvigubai padengtos nanodalelės – pirmiausia rūgštinėje naviko aplinkoje pašalinamas „šarminis“ skydas, tada vidinis fotodegraduojantis sluoksnis atpalaiduoja krovinį.
• GSH + šiluma: šiluma aktyvuojamos liposomos, kurių disulfidinės „užraktai“ yra papildomai jautrūs vietinei hipertermijai (42 °C), kurią sukuria infraraudonųjų spindulių lazeris.

Privalumai ir iššūkiai

• Didelis specifiškumas. Minimalus RNR praradimas sisteminėje kraujotakoje, pateikimo selektyvumas > 90 %.
• Mažas toksiškumas. Ikiklinikinių modelių duomenimis, kepenų ar nefrotoksiškumo nepastebėta.
• Personalizavimo galimybė. Konkretaus naviko profilio „trigerių“ parinkimas (pH, GSH, MMP).

Bet:

• Mastelio keitimas. Daugiakomponentės sintezės ir kokybės kontrolės sunkumai pramoniniu mastu.
• „Trigerių“ standartizavimas. Reikalingi tikslūs pH, GSH lygio ir ultragarso/šviesos dozių kriterijai pacientams.
• Reguliavimo kelias: FDA/EMA patvirtinimo daugiafunkciniams nanoterapiniams vaistams iššūkiai neturint aiškių farmakokinetinių duomenų

Autorių perspektyvos ir komentarai

„Šios platformos atspindi ateities RNR terapijos standartą: jose derinamas stabilumas, tikslumas ir valdomumas“, – sako dr. Li Hui (Hebei medicinos universitetas). „Kitas žingsnis – sukurti hibridinius „aparatinės ir programinės įrangos“ sprendimus, kai išoriniai dirgikliai per nešiojamuosius įrenginius perduodami tiesiai į kliniką.“

„Sėkmės raktas yra sistemos lankstumas: galime lengvai keisti „spynų“ ir „raktų“ sudėtį, atsižvelgdami į skirtingus naviko žymenis ir klinikinius scenarijus“, – priduria bendraautoris prof. Chen Ying (Pekino universitetas).

Autoriai pabrėžia keturis pagrindinius dalykus:

1. Didelis kontroliuojamumas:
   „Mes parodėme, kad pasirinkus „trigerius“, galime tiksliai nukreipti RNR perdavimą – nuo pH iki šviesos ir ultragarso – ir taip sumažinti šalutinį poveikį“, – pažymi dr. Li Hui.

2. Platformos lankstumas:
   „Mūsų sistema yra modulinė: tiesiog pakeiskite pH jautrią „užraktą“ arba pridėkite fotolabilį komponentą, kad prisitaikytumėte prie bet kokio tipo naviko ar terapinės RNR“, – priduria prof. Chen Ying.

3. Kelias į kliniką:
   „Nors ikiklinikinių tyrimų duomenys daug žadantys, vis dar turime dirbti ties sintezės standartizavimu ir atlikti išsamius saugumo tyrimus, kad įveiktume reguliavimo kliūtis“, – pabrėžia bendraautoris dr. Wang Feng.

4. Personalizuota terapija:
   „Ateityje išmanieji nanokurjeriai galės integruotis su diagnostiniais jutikliais, automatiškai parinkdami optimalias aktyvavimo sąlygas kiekvienam pacientui“, – apibendrina dr. Zhang Mei.

Šie į stimulus reaguojantys nanokurjeriai žada transformuoti RNR terapijas iš laboratorinio pojūčio į kasdienę onkologijos praktiką, kur kiekvienas pacientas gaus tikslų, programuojamą ir saugų gydymą molekuliniu lygmeniu.