Jaunų kaulų čiulpų transplantacija gali pakeisti Alzheimerio ligos simptomus

Neseniai žurnale „Science Advances“ paskelbtame tyrime kinų tyrėjų komanda, naudodama pelių modelius, tyrė galimybę atjauninti imuninę sistemą persodinant jaunų pelių kaulų čiulpus, siekiant sulėtinti imuninį senėjimą ir potencialiai panaudoti tai kaip terapinę strategiją kovojant su Alzheimerio liga.

Vis daugiau tyrimų nurodo imuninės sistemos disfunkcijos vaidmenį Alzheimerio ligos patogenezėje. Pastebėta, kad apie 50 % su Alzheimerio liga susijusių genų, tokių kaip BIN1 (koduojantis adaptorinį baltymą 1), CD33 (koduojantis mieloidinį paviršiaus antigeną) ir receptorius, ekspresuojamas mieloidinėse ląstelėse 2 (TREM2), dalyvauja imuninės sistemos procesuose.

Su amžiumi susijęs imuninės funkcijos silpnėjimas lemia sumažėjusią imuninių ląstelių gamybą, imuninio repertuaro įvairovę ir disfunkcinių imuninių ląstelių kaupimąsi – šis reiškinys žinomas kaip imuninis senėjimas. Manoma, kad imuninis senėjimas yra sisteminio senėjimo, įskaitant smegenų senėjimą, variklis ir padidina jautrumą su amžiumi susijusioms degeneracinėms ligoms, tokioms kaip Alzheimerio liga. Todėl galima manyti, kad imuninių ląstelių atjauninimas gali teigiamai paveikti Alzheimerio ligos progresavimo sulėtinimą.

Dabartiniame tyrime tyrėjai naudojo devynių mėnesių transgenines Alzheimerio liga sergančias peles ir joms persodino jaunesnių (dviejų mėnesių) Alzheimerio liga sergančių pelių kaulų čiulpus. Kontrolinėje grupėje pelėms buvo persodinti panašių devynių mėnesių pelių kaulų čiulpai.

Tyrėjai iškėlė hipotezę, kad jaunų pelių kaulų čiulpuose esančios hematopoetinės kamieninės ląstelės, kurios sukelia periferinių imuninių ląstelių susidarymą, gali atjauninti senstančias imunines ląsteles ir pateikti potencialią terapinę strategiją prieš Alzheimerio ligą. Periferinio kraujo mononuklearinės ląstelės (PKML) buvo apibūdintos siekiant nustatyti periferinių imuninių ląstelių genų raiškos pokyčius.

Tyrimai rodo, kad periferinės limfohematopoetinės ląstelės atsigauna maždaug po trijų savaičių po kaulų čiulpų transplantacijos. Todėl tyrėjai iškėlė hipotezę, kad antialzhaimerio poveikis bus akivaizdus po trijų savaičių, ir atliko elgesio testus, tokius kaip Y labirintas ir atviro lauko testai, smegenų funkcijai įvertinti.

Siekiant įvertinti senų ir jaunų kaulų čiulpų poveikį pelių imuninių ląstelių sudėčiai, buvo analizuojami PBMC. Buvo nustatytos B ląstelių, T pagalbininkų ląstelių, citotoksinių T ląstelių, monocitų, makrofagų, dendritinių ląstelių, neutrofilų, bazofilų ir natūralių žudikių ląstelių proporcijos.

Be to, buvo atlikti tokie tyrimai kaip amiloido β fagocitozė ir ląstelių dalelių fagocitozė, siekiant įvertinti monocitų funkciją. Eutanazuotų pelių smegenų pjūviai buvo nudažyti imunocheminei analizei ir imunohistocheminiams tyrimams. Smegenų pjūviai buvo nudažyti amiloido β plokštelėms ir neurodegeneracijai nustatyti, remiantis neuronų apoptoze, neuritų netekimu ir degeneracija.

Smegenų pjūviai taip pat buvo naudojami smegenų tūrio analizei ir Western bloto analizei amiloido β ir bendro amiloido pirmtako baltymo kiekiui nustatyti. Uždegiminiai veiksniai, tokie kaip interleukinas-10, interferonas-γ ir naviko nekrozės faktorius-α, buvo įvertinti naudojant fermentinį imunologinį tyrimą.

Iš monocitų išskirta bendra ribonukleino rūgštis (RNR) buvo naudojama kiekybinei atvirkštinės transkripcijos polimerazės grandininei reakcijai (qRT-PGR), o mikroglijos – masinei RNR sekvenavimui. Be to, plazmos proteomas buvo įvertintas skysčių chromatografijos ir tandeminės masių spektrometrijos metodu.

Vienos ląstelės RNR sekos duomenys buvo analizuojami siekiant nustatyti ląstelių tipą ir diferencinę genų raišką, atlikti transkripcijos faktorių reguliavimo tinklo analizę, įvertinti ląstelių komunikaciją ir praturtinti signalų perdavimo kelią.

Tyrimo metu nustatyta, kad jaunų pelių kaulų čiulpų transplantacija reikšmingai sumažino neurodegeneraciją, amiloidinių plokštelių kiekį ir neurouždegimą, taip pat pagerino elgesio sutrikimus, pastebėtus senesnių Alzheimerio liga sergančių pelių modeliuose. Padidėjęs amiloido β klirensas taip pat prisidėjo prie smegenų amiloidozės pagerėjimo.

Vienos ląstelės RNR sekoskaitos duomenys parodė, kad po jaunų kaulų čiulpų transplantacijos skirtingų tipų imuninėse ląstelėse atsistatė įvairių su Alzheimerio liga ir senėjimu susijusių genų raiška. Be to, po kaulų čiulpų transplantacijos cirkuliuojančių su senėjimu susijusių sekrecinių baltymų kiekis buvo mažesnis.

Tyrėjai nustatė, kad iš skirtingai ekspresuojamų su senėjimu susijusių genų, Alzheimerio ligos rizikos genai monocituose pasižymėjo didžiausia raiška. Kadangi cirkuliuojantys monocitai gali pašalinti amiloidą β, su amžiumi susijęs monocitų vykdomos amiloido β fagocitozės sutrikimas gali paspartinti apnašų susidarymą. Taigi, monocitų ir kitų imuninių ląstelių atjauninimas persodinant jaunus kaulų čiulpus yra perspektyvi terapinė strategija.

Apibendrinant, tyrimo rezultatai patvirtina jaunų kaulų čiulpų transplantacijos veiksmingumą atjauninant senstančias imunines ląsteles, dėl ko sumažėjo neurodegeneracija Alzheimerio ligos pelių modelyje. Pagerėjusi monocitų funkcija lėmė padidėjusį amiloido β klirensą ir sumažėjusį neurouždegimą.

Elgesio sutrikimai, pastebėti senstančių pelių Alzheimerio ligos modelyje, taip pat pagerėjo po kaulų čiulpų transplantacijos iš jaunų pelių. Apibendrinus šiuos rezultatus, galima teigti, kad jaunų pelių kaulų čiulpų transplantacija yra perspektyvi Alzheimerio ligos gydymo strategija.