Kaip nikotinamidas ir žalioji arbata „sukelia“ savaiminį valymą sergant Alzheimerio liga

„GeroScience“ instituto mokslininkai (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer ir kolegos) nustatė, kad guanozino trifosfato (GTP) trūkumas senstančiuose neuronuose trukdo pašalinti toksiškas β-amiloido plokšteles, o nikotinamido ir žaliosios arbatos polifenolio EGCG derinys atkuria GTP atsargas, „atstato“ endocitozę ir autofagiją bei apsaugo ląsteles nuo mirties. Tyrimas paskelbtas žurnale „ GeroScience“.

Kodėl tai svarbu?

Sergant Alzheimerio liga (AL), smegenyse kaupiasi β-amiloido (Aβ) agregatai, kurie sutrikdo sinapses ir sukelia neuronų žūtį. Iki šiol dauguma terapinių pastangų buvo skirtos tiesiogiai sunaikinti Aβ arba apsaugoti neuronus nuo su juo susijusio toksinio poveikio. Naujas darbas atveria alternatyvų kelią: neuronų energijos balanso reguliavimą, siekiant atkurti jų gebėjimą apsivalyti.

GTP trūkumas slopina klirensą

• GTP vaidmuo: Be ATP, GTP yra būtinas GTP aktyvių GTPazių (pvz., Rab7, Arl8b), reguliuojančių tarpląstelinį pernašą ir fago-/endocitozę, funkcijai.
• Su amžiumi susiję pokyčiai: senstant ir 3×Tg-AD transgeninio pelės modelio tyrimuose laisvo GTP atsargos hipokampo neuronuose mažėja, sutrikdydami Rab7 ir Arl8b funkcijas ir blokuodami autofaginį srautą.

Laboratoriniai tyrimai

1. GEVAL jutiklis: Naudodami genetiškai užprogramuotą GEVAL jutiklį, tyrėjai realiuoju laiku išmatavo GTP/GDP lygius gyvuose neuronuose. Senose ląstelėse GTP/GDP santykis buvo 40–50 % mažesnis nei jaunose ląstelėse.

2. Fago- ir endocitozės moduliacija:

   • Rapamicinas (autofagijos stimuliatorius) netikėtai dar labiau sumažino GTP, paaštrindamas energijos krizę ir pagreitindamas ląstelių mirtį.

   • Bafilomicinas (lizosomų susiliejimo inhibitorius) padidino GTP, bet blokavo klirensą, o tai taip pat pakenkė neuronams.

3. Grįžimas į jaunystę molekulių pagalba:

• Senų neuronų inkubacija 16 val. su 2 mM nikotinamidu (NAD⁺ pirmtaku) ir 2 µM EGCG iš žaliosios arbatos atkūrė GTP lygį iki jaunų ląstelių lygio.
• Dėl to buvo aktyvuota Rab7 sukelta endocitozė ir nuo Arl8b priklausoma autofagija, dėl ko:
  • Reikšmingas tarpląstelinių Aβ agregatų pašalinimas,
  • Pagerina neuronų išgyvenamumą 30–40 %,
  • Oksidacinio streso žymenų (baltymų nitrinimo) sumažėjimas.

Autorių citatos

„Mes parodėme, kad su amžiumi susijęs GTP trūkumas neuronuose nėra negrįžtama senėjimo dalis, o gydomas taikinys. Jo atkūrimas tiesiogine prasme „perkrauna“ fagocitozę ir endocitozę, leisdamas ląstelėms pačioms atsikratyti toksinų“, – komentuoja tyrimo vadovas dr. Ricardo Santana.

„EGCG ir nikotinamidas jau naudojami klinikoje, ir dabar aišku, kaip jų derinys gali tiesiogiai paveikti neuronų proteostazę ir potencialiai sulėtinti ar net pakeisti AD progresavimą“, – priduria bendraautoris profesorius Jamesas McWhirtas.

Autoriai ypač pabrėžia tris pagrindinius dalykus:

1. GTP trūkumas kaip grįžtamasis taikinys
   „Ankstyvosioms Alzheimerio ligos stadijoms, atrodo, būdingas funkcinis GTP energijos deficitas, o ne visiška neuronų žūtis“, – pažymi dr. Ricardo Santana. „Atkurdami GTP, mes iš esmės „atstatome“ ląstelių savaiminio apsivalymo mechanizmus ir suteikiame neuronams galimybę išgyventi.“

2. Nikotinamido ir EGCG sinergija
   „Nikotinamidas dalyvauja NAD⁺ regeneracijoje ir netiesiogiai palaiko GTP biosintezę, o EGCG aktyvina antioksidacinius kelius per Nrf2“, – aiškina prof. Jamesas McWhirtas. „Jų derinys turėjo stebėtinai stiprų poveikį autofagijos ir endocitozės atkūrimui.“

3. Greitas kelias į kliniką
   „Abu komponentai jau naudojami klinikinėje praktikoje ir pasižymi palankiu saugumo profiliu“, – priduria dr. Grantas Breweris. „Tai atveria realią galimybę atlikti tyrimus pacientams, kuriems pasireiškia ankstyvieji simptomai, siekiant patvirtinti mūsų preliminarius rezultatus ir greitai pereiti prie gydymo.“

Klinikinio pritaikymo perspektyvos

• Galimi ingredientai: nikotinamidas ir EGCG yra įtraukti į saugių maisto priedų sąrašą, todėl lengviau pereiti prie klinikinių tyrimų.
• Bandomoji programa: Mokslininkai planuoja bandomuosius tyrimus su ankstyvosiose AD stadijose esančiais pacientais, kad įvertintų dozę, gydymo trukmę ir toleravimą.
• Nauji terapiniai taikiniai: neuronų GTP energijos atkūrimas gali papildyti esamus metodus, nukreiptus į Aβ ir tau patologiją, sukuriant išsamias gydymo strategijas.

Išvada: Šiame tyrime nustatyta, kad GTP energijos trūkumas yra pagrindinė grįžtama toksinių baltymų kaupimosi priežastis, ir siūlomas molekulinis „raktas“ – nikotinamido ir EGCG derinys – neuronų savaiminiam valymui atkurti ir apsaugoti nuo neurodegeneracijos.