Kaip organizmas išmoksta apeiti griežtus vaistus nuo vėžio

Yra vaistų (pavyzdžiui, alovudinas), kurie įterpiami į DNR jos kopijavimo metu ir jai padaro galą: grandinė nutrūksta, ląstelė negali normaliai dalytis – tai naudinga kovojant su virusais ir vėžiu. Tačiau kai kurioms ląstelėms pavyksta išgyventi. Naujame straipsnyje, paskelbtame žurnale „ Nucleic Acids Research“, paaiškinama, kaip: fermentas FEN1 padeda „išvalyti griuvėsius“, o baltymas 53BP1, priešingai, kartais viską blokuoja juostele ir trukdo taisyti. Jų tarpusavio pusiausvyra lemia, ar ląstelė sulūš, ar išsilaisvins.

Fonas

Kokie vaistai ir kodėl jie reikalingi? Yra vaistų, kurie įterpiami į DNR jos kopijavimo metu ir „uždeda kamštį“ – grandinė nutrūksta, ląstelė negali dalytis. Tai naudinga nuo virusų ir kai kurių navikų. Pavyzdys yra alovudinas.

Kur problema? Dvi bėdos vienu metu:

1. kai kurios normalios ląstelės kenčia – šalutinis poveikis;
2. Kai kurios vėžio ląstelės išmoksta išgyventi po tokių vaistų vartojimo – jų veiksmingumas sumažėja. Kodėl taip nutinka, nėra iki galo aišku.

Kaip apskritai kopijuojama DNR. Įsivaizduokite, kad tiesiate kelią: viena srovė eina ištisine juostele (pirmaujanti grandinė), antroji – trumpais gabalėliais (atsiliekanti grandinė). Šias dalis – „Okazaki fragmentus“ – reikia kruopščiai supjaustyti ir suklijuoti. Tai atlieka fermentas FEN1 – savotiškas „kraštų apkirpėjas“ – be jo siūlės yra kreivos ir lūžta.

Kas kelia aliarmą? Baltymas 53BP1 yra DNR „avarinė tarnyba“: vos tik kažkur įvyksta pažeidimas, jis ten bėga, iškabina įspėjamąsias „juostas“ ir įjungia taisymo signalus. Saikingai tai gerai, bet jei „juostų“ per daug, darbas sustoja – kelio negalima užbaigti.

Kas buvo neaišku prieš šį tyrimą

• Kodėl atsiliekanti grandinė (su savo dalimis sudaryta) yra tokia pažeidžiama, kai susiduria su „nutraukiančiais“ vaistais?
• Ar FEN1 gali padėti ląstelei „apsivalyti“ ir judėti toliau, net jei toks vaistas yra įtrauktas į grandinę?
• Ir ar perteklinis 53BP1 netrukdo šiam procesui, paversdamas įprastą perimetro apsaugą kamščiu?

Kodėl autoriai ėmėsi šio darbo?

Patikrinkite paprastą idėją: FEN1 ↔ 53BP1 pusiausvyra lemia, ar ląstelė išgyvens smūgį jos DNR. Jei FEN1 pavyksta apkarpyti ir suklijuoti fragmentus, o 53BP1 netenkina „kelio kliūtis“, ląstelė tęsia kopijavimą ir išgyvena; jei ne, žala padidėja ir ląstelė žūsta.

Kodėl tai svarbu toliau?

Supratus, kas ir kaip gelbsti ląstelę nuo „fragmentinių“ vaistų, galima:

• pasirinkti derinius (sustiprinti efektą ten, kur navikas yra pernelyg „protingai suremontuotas“);
• biožymenų paieška (numatyti atsaką ir šalutinį poveikį remiantis FEN1 lygiu / 53BP1 elgsena);
• padaryti terapiją tikslesnę ir saugesnę.

Paprasta metafora

Įsivaizduokite DNR kopijavimą kaip trinkeles, tiesiančias naują kelią.

• Alovudinas – lyg plyta ant asfalto juostos: volas per ją pervažiuoja ir nebegali pajudėti, paviršius įtrūksta.
• FEN1 – tai valymo darbininkų komanda: jie nupjauna perteklines „atvartas“ ir paruošia kraštus, kad kelininkai pagaliau galėtų tolygiai pakloti asfaltą.
• 53BP1 – Avarinė tarnyba su apsaugine juosta: pamato problemą ir užklijuoja juostą, kad „niekas jos neliestų“. Kartais tai naudinga, bet jei juostos per daug, remontas visiškai sustoja.

Ką mokslininkai parodė

• Išjungus FEN1, ląstelės tapo itin jautrios alovudinui: buvo padaryta daug DNR pažeidimų, sulėtėjo kopijavimas, sumažėjo išgyvenamumas. Be „valymo komandos“ šiukšlių pašalinti neįmanoma.
• Jei iš tų pačių ląstelių pašalinamas ir 53BP1, situacija iš dalies normalizuojasi: „juosta“ pašalinama, remontininkai vėl gali dirbti, o ląstelė geriau toleruoja vaistą.
• Pagrindinė problema kyla tose vietose, kur DNR kopijuojama fragmentais (vadinamieji „Okazaki fragmentai“). Ten ypač svarbus greitas apkarpymas ir „suklijavimas“ – tai FEN1 darbas. O 53BP1, jei jo yra per daug, trukdo šiam procesui.

Pereinant iš biologijos į kasdienį gyvenimą: FEN1 padeda „susitvarkyti“ ir tęsti drobės remontą, net jei susiduriama su „plyta“ (alovudinu). 53BP1 pagrįstomis ribomis – perimetro apsauga, tačiau perteklius virsta kamščiu.

Kodėl gydytojai ir farmakologai turi tai žinoti?

• Vaistų deriniai. Jei navikas išmoko toleruoti „fragmentinius“ vaistus, jis gali tai daryti FEN1 sąskaita. Tuomet prasmingas dvigubas smūgis: fragmentuoti DNR + trukdyti valymui (taikinys FEN1). Tai vis dar tyrimų idėja, tačiau jau turinti aiškų mechanizmą.
• Kam tai bus naudinga, o kam ne. FEN1 lygiai ir 53BP1 elgesys gali būti laikomi biožymenimis: jie geriau prognozuoja atsaką ir šalutinį poveikį.
• Saugumas: FEN1 ↔ 53BP1 kelio supratimas teoriškai galėtų sumažinti toksinį poveikį sveikoms ląstelėms, koreguojant dozes ir vartojimo grafikus.

Svarbu nepervertinti

Tai buvo ląstelių modeliai, o ne klinikiniai tyrimai. Suprantame mechanizmą, bet dar nežinome, kaip geriausiai ir saugiai įsikišti į pacientų gyvenimą. Reikia atlikti tyrimus su žmogaus audiniais ir kitais tos pačios klasės vaistais.

Išvada

DNR skaidantys vaistai yra galingas įrankis. Tačiau rezultatą lemia valymas po avarijos. Jei FEN1 „valiklis“ susidoros, o „avarinė juosta“ 53BP1 nesustabdys taisymo, ląstelė atlaikys smūgį. Jei ne, ji sulūš. Supratę šį dialogą tarp dviejų baltymų, mokslininkai įgyja naujų idėjų, kaip sustiprinti priešvėžinį poveikį ir tuo pačiu sumažinti žalą.