Kaip tabakas nėštumo metu veikia paauglių smegenis: didelio ABCD tyrimo analizė

Ar rūkymo nėštumo metu poveikis gali būti matomas po dešimties metų vaiko smegenų skenavimuose? Dideliame išilginiame tyrime, kuriame dalyvavo 5417 vaikų (ABCD programa), mokslininkai stebėjo, kaip žievės storis ir plotas keitėsi nuo 9–10 iki 11–12 metų amžiaus, ir palygino tų, kurios gimdoje buvo veikiamos tabako ir (arba) alkoholio, trajektorijas. Išvada yra griežta ir gana aiški: prenatalinis tabako poveikis yra susijęs su greitesniu žievės retėjimu, pirmiausia priekinėse smegenų srityse, o alkoholio atveju šiame amžiaus intervale reikšmingų ryšių nerasta. Pats retėjimas yra normali smegenų brendimo dalis paauglystėje, tačiau tiems, kurie yra „veikiami tabako“, jis įvyksta greičiau ir (arba) anksčiau, ir tai koreliuoja su išorinėmis elgesio problemomis ir miego sutrikimais.

Fonas

Prenatalinis tabako (PTE) ir alkoholio (PAE) poveikis yra vieni iš labiausiai paplitusių ir išvengiamų rizikos veiksnių besivystančioms smegenims. Nikotinas ir kiti tabako dūmų komponentai lengvai prasiskverbia pro placentą, paveikdami kraujagyslių tonusą, vaisiaus aprūpinimą deguonimi ir neuroninių tinklų formavimąsi. Etanolis yra pripažintas teratogenas; didelėmis dozėmis jis sukelia įvairius vaisiaus alkoholio sukeltus sutrikimus (FASD), o mažesnėmis dozėmis – subtilesnį neurokognityvinį ir elgesio poveikį. Klinikiniai stebėjimai jau seniai sieja PTE/PAE su didesne elgesio problemų, dėmesio deficito, miego sutrikimų ir mokymosi sunkumų rizika vaikams ir paaugliams.

Smegenų žievė paprastai brendimo metu patiria „restruktūrizaciją“: žievė palaipsniui plonėja (vyksta sinapsinis „genėjimas“ ir mielinacija), o žievės plotas skirtinguose regionuose kinta netolygiai. Todėl išilginiai duomenys yra ypač svarbūs vertinant prenatalinių veiksnių įtaką – ne tik „kiek plonesnė žievė yra tam tikrame amžiuje“, bet ir kaip jos storis ir plotas kinta laikui bėgant. Anksčiau daugelis tyrimų buvo skerspjūvio, su mažomis imtimis ir mišriu poveikiu (tabakas ir alkoholis kartu), todėl buvo sunku atskirti kiekvieno veiksnio indėlį ir suprasti, ar „normali“ paauglystės trajektorija greitėja, ar jos pradžia keičiasi laike.

Papildomas metodologinis iššūkis yra pačios ekspozicijos vertinimas: dažniau atliekamos post hoc motinų apklausos, retai patvirtinančios duomenis biožymenimis (pvz., kotininu). Taip pat svarbų vaidmenį atlieka susiję veiksniai: socialinė ir ekonominė padėtis, tėvų psichinė sveikata, kitų medžiagų vartojimas, pasyvus rūkymas. Visa tai reikalauja didelių, reprezentatyvių kohortų su keliais MRT tyrimais, standartizuotu vaizdų apdorojimu ir griežta statistika, pakoreguota daugkartiniams palyginimams.

Būtent šią nišą užpildo ABCD projekto duomenys – tai didžiausias pasaulyje išilginis smegenų vystymosi tyrimas, kuriame tūkstančiai vaikų pakartotinai atliekami MRT, kognityviniai ir elgesio testai. Remiantis tokiu duomenų rinkiniu, galima atskirti PTE ir PAE poveikį, pažvelgti į regionui būdingas žievės storio/ploto trajektorijas pagrindiniame 9–12 metų amžiaus lange ir susieti jas su išorinėmis apraiškomis – impulsyvumu, elgesio simptomais, miego kokybe. Praktinė motyvacija akivaizdi: jei intrauterininio tabako pėdsakai pasireiškia kaip žievės pokyčių pagreitėjimas būtent priekinėse srityse, tai yra argumentas griežtų rūkymo metimo programų naudai planuojant ir nėštumo metu, taip pat priežastis tikslingai stebėti vaikų, kuriems patvirtinta PTE, miegą ir elgesį. Teoriškai tokie duomenys atitinka „pagreitinto biologinio/epigenetinio senėjimo“ idėją dėl tabako poveikio ir tabako toksinų poveikį mikroglijai ir sinapsių genėjimui – hipotezes, kurias reikia toliau tirti ilgalaikėje stebėsenoje.

Kas ir kaip buvo tiriamas

• Kohorta: 5417 ABCD tyrimo dalyvių (21 JAV centras). Vidutinis amžius tyrimo pradžioje buvo 9,9 metų; vidutinis amžius stebėjimo metu – 11,9 metų. Tarp vizitų buvo maždaug 2 metai.
• Poveikis: prenatalinė alkoholio ir tabako rūkymo ekspozicija, įvertinta atliekant globėjų apklausas – prieš ir po nėštumo pripažinimo.
• Rezultatai: žievės storis ir plotas 68 dalinėse zonose, elgesio skalės (CBCL, BIS/BAS, UPPS), miego sutrikimų skalė. Analizė – su korekcija daugybiniams palyginimams (FDR).

Pirma, raidos norma. Vidutiniškai visų vaikų smegenų žievės su amžiumi plonėja, o skirtingų zonų plotas gali didėti arba mažėti – tai natūralios paauglystės brendimo trajektorijos. Atsižvelgdami į tai, tyrėjai tyrė, ar šios trajektorijos pasikeitė vaikams, sergantiems PAE/PTE, palyginti su jų „nepaveiktais“ bendraamžiais.

Pagrindiniai rezultatai

• Alkoholis: 9–12 metų amžiaus grupėje reikšmingo ryšio su žievės storiu / plotu ar jų pokyčiais laikui bėgant nerasta.
• Tabakas:
  • jau „ant pjūvio“ – žievė plonesnė paramedianinėse srityse (dvipusė parahipokampinė žievė, kairė šoninė orbitofrontalinė žievė; dalinė r≈0,04, P <0,001, FDR korekcija);
  • laikui bėgant – spartesnis retėjimas 11 kaktos ir 2 smilkininiuose regionuose (įskaitant abipusį rostralinį vidurinį kaktos raumenį, viršutinį kaktos raumenį, medialinį orbitofrontalinį raumenį, rostralinį priekinį cingulinį raumenį; dešinįjį pars orbitalis ir pars triangularis raumenis ir kt.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Elgesys: kuo greitesnis retėjimas, tuo aukštesni balai vertinant elgesio problemas su išoriniu poveikiu, impulsyvumą (neigiamą skubumą), pramogų ieškojimą ir miego sutrikimus – sąsajos silpnos, bet atkartojamos (paprastai |r|≈0,03–0,05) ir daugiausia vaikams, sergantiems PTE.

Autoriai šiuos ryšius interpretuoja atsargiai: galbūt tai ne tik „greitesnis“ retėjimas, bet ir ankstesnis tų pačių procesų pradžia – įprastai „kreivė pasislenka į kairę“. Tai patvirtina literatūra apie pagreitėjusį epigenetinį senėjimą žmonėms, turintiems prenatalinį/dabartinį tabako poveikį, ir DNR metilinimo bei žievės storio ir sinapsių „genėjimo“ ryšį. Tai vis dar yra hipotezė, tačiau ji paaiškina, kodėl ankstyvoje paauglystėje tabakas duoda platesnį ir patvaresnį signalą nei alkoholis.

Kas svarbu praktikai ir politikai

• Nėštumo metu nėra saugaus tabako poveikio lygio. Rezultatai patvirtina agresyvias rūkymo metimo programas planuojant ir ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu – PTE poveikis šiame amžiuje yra platesnis ir stabilesnis nei PAE.
• Vystymosi stebėjimas: Vaikams, kuriems patvirtinta PTE, elgesį ir miegą reikia stebėti atidžiau – čia pastebimi ryšiai su greitesniu žievės retėjimu.
• Bendravimas su tėvais. Svarbu paaiškinti, kad „plonoji žievė“ nėra diagnozė, o trajektorijos biožymuo, ir reikia dirbti ne su MRT skaičiumi, o su konkrečiomis problemomis (miegas, impulsyvumas, išoriniai simptomai).

Keletas metodologinių detalių – kodėl šiais duomenimis galima pasitikėti

• Išilginis dizainas (du MRT taškai su ~2 metų intervalu) vietoj vieno „pjūvio“ sumažina amžiaus skirtumų supainiojimo su tikra dinamika riziką.
• Didelė imtis ir griežta statistika: 5417 vaikų, 68 kiekvieno pusrutulio regionų analizė, FDR kontrolė.
• Post hoc patikrinimai: skirstant į „toliau rūkė sužinojusi apie nėštumą“ / „ne“, poveikis yra silpnesnis – tikriausiai kai kurios motinos nepakankamai įvertina jų vartojimą arba svarbūs yra poveikio trukmės skirtumai. Tai nepaneigia pagrindinės išvados.

Apribojimai

• Savarankiškai pranešta apie poveikį. Biožymenų (pvz., kotinino) nebuvimas reiškia, kad vertinant PTE/PAE gali būti klaidų. Autoriai tai aiškiai pripažįsta ir siūlo tai ištaisyti būsimose ABCD bangose.
• Stebėjimo laikotarpis: tyrimas apima ankstyvąją paauglystę; alkoholio poveikis gali pasireikšti anksčiau/vėliau, o subkortikalinis poveikis čia nebuvo analizuojamas.
• Asociacija ≠ priežastingumas. Tai kruopščiai kontroliuojamos asociacijos, o ne eksperimentai; reikalingas mechanizmų (įskaitant epigenetinius) patvirtinimas.

Kur toliau eis mokslas?

• Pridėkite ekspozicijos biožymenis (kotininą) ir pratęskite stebėjimo langą iki vėlyvosios paauglystės.
• Susieti anatomiją su funkcija: kognityviniai testai, elgesio užduotys, naktinė polisomnografija – siekiant suprasti, kurios funkcijos yra jautresnės pagreitėjusiam retėjimui.
• Ištirti epigenetinį tiltą (DNR metilinimas ↔ žievės pokyčių greitis) individualių duomenų lygmeniu.

Išvada

Gimdos tabako pėdsakai smegenyse matomi po daugelio metų – tai pagreitėjęs/ankstyvas normalaus paauglystės žievės retėjimo, ypač kaktinėje srityje, pradžia; būtent ši trajektorija siejama su dažnesnėmis elgesio ir miego problemomis. 9–12 metų amžiaus alkoholio atveju tokio signalo nematyti.

Šaltinis: Marshall AT ir kt. Prenatalinis tabako ir alkoholio poveikis bei žievės pokyčiai tarp jaunimo. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729