Kasa ↔ hipokampas: rasta dienos ir nakties nuotaikos „švytuoklė“

Tyrėjai aprašė naują grįžtamojo ryšio ciklą tarp kasos ir hipokampo, kuris reguliuoja su depresija ir manija susijusius cirkadinius elgesio pokyčius. Žmonėms, sergantiems bipoliniu sutrikimu, iPSC kasos salelėse nustatytas insulino sekrecijos defektas, susijęs su padidėjusia RORβ geno raiška. Dirbtinai sustiprinus RORβ pelių β ląstelėse, dienos metu pasireiškė „depresinės“ reakcijos, o naktį – „manijos tipo“ reakcijos, pasikeitus insulino ir hipokampo neuronų aktyvumui. Autoriai siūlo „kasos↔hipokampo“ modelį, kuriame metabolizmas ir cirkadinis laikrodis veikia kartu, kad paveiktų elgesį. Tyrimas paskelbtas žurnale „Nature Neuroscience“.

Fonas

Bipolinio sutrikimo (BD) atveju labai dažni medžiagų apykaitos sutrikimai – atsparumas insulinui, diabetas, apetito ir kūno svorio svyravimai. Tuo pačiu metu BD būdingi kasdieniai miego, energijos ir nuotaikos svyravimai. Ryšys pastebimas, tačiau mechanizmo, kuris tiesiogiai sujungtų medžiagų apykaitą ir smegenis „pagal laikrodį“, jau seniai trūksta.

• Insulinas veikia smegenis. Insulino receptorių yra hipokampe; šis hormonas gali pakeisti neuronų jaudrumą ir sinapsinį plastiškumą. Tačiau liko neaišku, ar paties kasos insulino sekrecijos ritmas gali „pumpuoti“ nuotaiką pagal paros ciklą.
• Hipokampas atsakingas ne tik už atmintį. Be atminties, jis dalyvauja ir emocijų bei streso reguliavime. Jo tinklo aktyvumo disbalansas buvo siejamas su depresinėmis ir manijos būsenomis, tačiau periferinio „medžiagų apykaitos variklio“ šaltinis, lemiantis šiuos pokyčius, nebuvo akivaizdus.
• Laikrodis ir transkripcijos faktorius RORβ. Cirkadiniai genai koordinuoja ritmus audiniuose. RORβ yra „laikrodžio“ transkripcijos faktorius; jo vaidmuo kasos β ląstelėse ir galima insulino įtaka elgesiui yra iš esmės nežinomi.
• Pagrindinis tarpas. Neparodyta:
  1. kad β ląstelių defektas (ir ne tik smegenyse) gali sukelti dienos ir nakties emocinio elgesio pokyčius;
  2. kad tarp kasos ir hipokampo yra grįžtamasis ryšys (kasa → insulinas → hipokampas → atsakas → vėlesnė insulino sekrecija).

Kūrinio idėja

• Ištirti, ar daliai pacientų, sergančių bipoliniu sutrikimu, yra ląstelinių insulino sekrecijos sutrikimų požymių (iPSC salelėse).
• Pelių selektyviam RORβ padidėjimui β ląstelėse modeliuoti, siekiant išsiaiškinti, ar tai sukeltų nuspėjamus insulino dienos pokyčius, pakeistų hipokampo jaudrumą ir sukeltų depresinius/manijos tipo elgesio fenotipus.
• Išbandyti dvikryptės „kasos ↔ hipokampo“ grandinės idėją, kuri galėtų paaiškinti paros nuotaikų svyravimus sergant bipoliniu sutrikimu.

Kitaip tariant, autoriai panaikina atotrūkį tarp klinikinių stebėjimų (medžiagų apykaitos gretutinių ligų ir cirkadinių sutrikimų bipolinio sutrikimo atveju) ir specifinio mechanizmo, kuriuo kasos insulino ritmai gali pertvarkyti hipokampo aktyvumą ir dėl to elgesį.

Ką tiksliai jie padarė?

• Bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų ląstelių modeliuose (iPSC salelėse) buvo nustatytas insulino trūkumas ir jo ryšys su padidėjusiu RORβ kiekiu.
• Pelėms vietinis RORβ padidėjimas β ląstelėse dienos metu sumažino insulino išsiskyrimą → hipokampo hiperaktyvumas ir į depresiją panašus elgesys; šis pokytis turėjo uždelstą poveikį naktį – padidėjo insulino kiekis, hipokampo neuronai „nusiraminėjo“, atsirado į maniją panašios reakcijos.
• Rezultatas – dvikryptis ciklas: kasa reguliuoja hipokamą per insuliną, o hipokamo būsena keičia vėlesnę insulino sekreciją, nustatydama dienos ir nakties elgesio inversiją.

Kodėl tai svarbu?

Psichiatrijos ir medžiagų apykaitos ryšys jau seniai pastebėtas: atsparumas insulinui ir diabetas dažniau pasitaiko sergant bipoliniu sutrikimu, o paros ritmo sutrikimai yra vienas iš ligos „veidų“. Naujas darbas rodo mechanistinį ryšį – hormoną insuliną ir laikrodį, kuris sinchronizuoja periferiją ir smegenis. Tai padeda paaiškinti, kodėl kai kurie pacientai patiria nuotaikos „bangas“, priklausančias nuo paros laiko.

Kaip tai dera su žinoma biologija?

• Insulinas ir atmintis. Insulino receptorių yra hipokampe; insulino signalizacija dalyvauja plastiškumo ir atminties kodavimo procesuose. Medžiagų apykaitos sutrikimai veikia hipokampo grandines ir pažinimą.
• Cirkadiniai veiksniai ir nuotaika. Nemažai „laikrodžio“ transkripcijos veiksnių jau buvo susieti su paros afekto svyravimais; faktas, kad grandinėje dalyvauja ir periferinis hormonas, papildo bendrą vaizdą.
• Lygiagretūs rezultatai: susiję modeliai manipuliavo insulino sekrecija (pvz., per Syt7) ir nustatė panašius dienos ir nakties svyravimus emociniame elgesyje – netiesioginę paramą nuotaikos „medžiagų apykaitos svirčiai“.

Ko tai nereiškia

• Tai ikiklinikiniai tyrimai: ląstelių modeliai ir pelės. Dar per anksti kalbėti apie „bipolinio sutrikimo gydymą insulinu“ arba „RORβ inhibitorius/agonistus“ žmonėms. Reikia patvirtinimo pacientams: ar bipolinio sutrikimo pogrupiuose yra stabilūs insulino ritmo sutrikimai, kurie koreliuoja su hipokampo aktyvumu ir kasdieniais nuotaikų svyravimais?

Galimos praktinės pasekmės (jei hipotezė pateisinama)

• Terapijos laikas. Skirdami vaistus ir elgesio intervencijas, atsižvelkite į paros laiką; koreguokite miego, šviesos ir mitybos režimą kaip gydymo dalį.
• Metabolizmo patikra sergant bipoliniu sutrikimu: atsparumas insulinui ir sutrikęs valgymo / miego ritmas yra potencialūs afekto stabilizavimo taikiniai.

Išvada

Straipsnyje „Nature Neuroscience“ siūloma drąsi idėja: insulinas iš kasos ir hipokampo neuronų sudaro grįžtamojo ryšio kilpą, kuri kas valandą keičia nuotaiką. Jei ši grandinė bus patvirtinta žmonėms, ji galėtų paaiškinti kai kuriuos metabolinius gretutinius bipolinio sutrikimo sutrikimus ir pasiūlyti naujų taikymo sričių – nuo gydymo laiko iki taikinių metabolizmo↔smegenų ašyje.