„Kraujo amžius“ ir žarnyno vėžys: Epigenetinis laikrodis prognozuoja riziką moterims po menopauzės

Tyrėjai parodė, kad epigenetinis amžius – amžius, apskaičiuojamas pagal DNR metilinimą baltuosiuose kraujo kūneliuose – yra susijęs su būsima kolorektalinio vėžio (KŽV) rizika. Moterims po menopauzės „senesnis“ kraujas ir pagreitėjęs senėjimas pagal epigenetinį laikrodį po daugelio stebėjimo metų prognozavo didesnę KŽV išsivystymo tikimybę. Tuo pačiu metu sveika mityba sušvelnino padidėjusią riziką, o ankstyvo abiejų kiaušidžių pašalinimo (premenopauzinės ooforektomijos) toleravimas pagreitėjusio epigenetinio senėjimo fone, priešingai, buvo susijęs su pastebimu rizikos padidėjimu. Autoriai mano, kad prediagnostiniai (prieš nustatant vėžį) biologinio senėjimo žymenys gali padėti tiksliau atrinkti moteris patikrai.

Tyrimo kontekstas

Storosios ir tiesiosios žarnos vėžys paprastai yra su amžiumi susijęs navikas: apie 90 % naujų atvejų atsiranda po 50 metų amžiaus. Tačiau „paso“ metai yra prastas paaiškinimas, kodėl bendraamžiai taip skirtingai vystosi šia liga: tikrasis biologinis amžius atspindi sukauptą aplinkos ir įpročių (nutukimo, aktyvumo, mitybos) įtaką, kuri perprogramuoja epigenomą – pirmiausia DNR metilinimo modelį. Todėl domimasi epigenetiniu laikrodžiu (DNRm amžiumi): jis atitinka chronologinį amžių daugelyje audinių ir atspindi gyvenimo būdo įtaką molekulinėms funkcijoms laikui bėgant.

Tuo pačiu metu DNR signalai naviko audinyje elgiasi paradoksaliai: dėl klono „atjaunėjimo“ (kamieninių/progenitorinių ląstelių telkinio išplėtimo) paties naviko laikrodis dažnai rodo „jauniausią“ amžių, todėl jie yra silpni rizikos prognozuotojai. Logiškiau ieškoti prognostinio žymens prieš diagnozę ir kraujyje: leukocitai yra prieinamas audinys, kuriame epigenetinis laikrodis gali užregistruoti sisteminius kancerogenezės mechanizmus per imunines ir medžiagų apykaitos kraujo grandines bei bendrą gyvenimo būdo poveikį.

Siekdami sumažinti rasinių skirtumų, susijusių su epigenomo senėjimu ir imties heterogeniškumu, keliamą triukšmą, sutelkėme dėmesį į baltaodes moteris po menopauzės iš WHI perspektyvinės kohortos ir EPIC-Italy patvirtinimo imties, matuodami prediagnostinį DNR amžių naudodami tris nusistovėjusius laikrodžius (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Šis tyrimo modelis leidžia įvertinti, ar pagreitėjęs epigenetinis senėjimas prognozuoja būsimą KRV riziką ir ar šis ryšys kinta priklausomai nuo modifikuojamų veiksnių, tokių kaip mitybos kokybė, aktyvumas, antropometrija ir reprodukcinės intervencijos, tokios kaip priešmenopauzinė dvišalė ooforektomija.

Motyvacija praktiška: jei „kraujo amžius“ iš tiesų atspindi pažeidžiamumą KRT ir jo sąsają mažina sveika mityba, tokį žymeklį galima integruoti į suasmenintas atrankos trajektorijas – kam anksčiau kviesti kolonoskopiją ir dažniau stebėti. Tuo pačiu metu, lyginant kraują su audinių rinkiniais (TCGA, GEO), paaiškėja, kodėl prognozė pagal naviko audinį pasirodo esanti „jaunesnė“ ir prognozuoja blogesnę riziką, o prieš diagnozę paimtas kraujas yra informatyvesnis prevencijai.

Kaip tai buvo atlikta?

Darbas pagrįstas WHI, didelės perspektyvinės pomenopauzinio amžiaus moterų kohortos Jungtinėse Valstijose, duomenimis. Duomenų bazėje buvo 955 baltaodžiai dalyviai, kuriems pradinio tyrimo metu nebuvo nustatytas vėžys; per vidutiniškai 17 stebėjimo metų 29 iš jų išsivystė pirminis kolorektalinis vėžys (KTV). Epigenetinis amžius buvo įvertintas naudojant tris pripažintus „laikrodžius“ – Horvathą, Hannumą, Levine'ą (PhenoAge) – periferinio kraujo leukocitų DNR, paimtų gerokai prieš diagnozę. Rezultatai buvo patvirtinti nepriklausomoje EPIC-Italy kohortoje (79 KVT atvejai ir 340 kontrolinių asmenų) ir palyginti su audinių duomenimis iš TCGA ir GEO, kur metilinimas buvo analizuojamas navikoje ir greta esančiame normaliame audinyje. Modeliuose buvo atsižvelgta į pažįstamus rizikos veiksnius (KMI, apimtį, mitybą, alkoholį, rūkymą, aktyvumą) ir leukocitų sudėtį „laikrodiui“.

Svarbiausia – skaičiuose

Autoriai tiesiogiai išbandė: jei epigenetinis amžius yra vyresnis nei paso amžius (akceleracija), kas nutinka su KRV rizika vėlesniais metais?

• Kiekvieniems epigenetinio amžiaus „+1 metams“ priklausė maždaug +10 % didesnė būsimų KRT rizika. Analizuojant pagal „dešimtmečius“, poveikis buvo dar dramatiškesnis: +10 metų DNR amžiaus atitiko maždaug 4 kartus didesnę riziką.
• Kai pagreitėjęs/sulėtėjęs senėjimas buvo išreikštas kategorijomis (ACC – pagreitėjęs ir DCC – sulėtėjęs), moterys, kurioms nustatytas pagreitėjęs senėjimas, turėjo trumpesnį laiką iki vėžio, o rizika buvo maždaug 5–10 kartų didesnė nei moterys, kurioms nustatytas sulėtėjęs senėjimas.
• Modifikuojami veiksniai nėra tik „fonas“: moterims, kurios sveikai maitinasi, nebuvo padidėjusios rizikos tarp „pagreitėjusio senėjimo“, palyginti su „lėtu senėjimu“. Ankstyva abipusė ooforektomija kartu su pagreitėjusiu senėjimu buvo susijusi su žymiai didesne KVK rizika.

Kodėl tai svarbu?

KRV yra su amžiumi susijęs navikas, tačiau paso amžius yra prastas paaiškinimas, kodėl dviejų bendraamžių rizika yra skirtinga. Epigenetinis „laikrodis“ fiksuoja biologinius aplinkos ir įpročių pėdsakus – nuo antsvorio iki aktyvumo – todėl gali tapti išankstiniu biožymeniu, ypač jei jis derinamas su gyvenimo būdo klausimynu. Taip pat labai svarbu, kad audinių laikrodis pačiame navike paradoksaliai rodo „jaunesnį“ amžių dėl vėžio ląstelių „atjaunėjimo“ (kamieninių/progenitorinių ląstelių išplitimo), todėl prognozėms labiau tinka prieš diagnozę paimtas kraujas.

Verta atidžiau panagrinėti detales

Skyriuje apie „laikrodžio“ sąsajas su įprastais rizikos veiksniais autoriai nustatė tikėtinas tendencijas: kuo didesnis KMI ir juosmens bei klubų santykis, tuo „senesnis“ laikrodis, o fizinis aktyvumas buvo susijęs su mažesniu akceleravimu (maždaug minus „vieneri metai“ pagal „AgeAccelDiff“). Kai kurie elgesio signalai buvo dviprasmiški ir priklausė nuo to, ar vertinome visą imtį, ar tik tas moteris, kurioms vėliau išsivystė kolorektalinė karcinoma (pvz., dėl alkoholio ir rūkymo). Tai pabrėžia, kad „laikrodis“ yra daugelio įtakų kaupiamasis atspaudas, o ne vieno įpročio linija.

Ką tai gali reikšti praktiškai

Idėja paprasta: įvertinti „kraujo amžių“ metais iki galimos ligos ir sustiprinti prevenciją būtent ten, kur senėjimo pagreitis yra ryškiausias.

• Kam ypač aktualu: moterims, vyresnėms nei 50 metų, kurioms yra KRV rizikos veiksnių (nutukimas, mažas aktyvumas, didelis WHR), taip pat moterims, kurioms atlikta abipusė ooforektomija prieš menopauzę.
• Kaip elgtis išmintingai: padidinti atrankos ir gyvenimo būdo intervencijų skaičių grupėje, kurioje pasireiškia pagreitėjęs epigenetinis senėjimas, daugiausia dėmesio skiriant kokybiškai mitybai – tyrime būtent tai neutralizavo papildomą riziką.
• Kur yra metodo ribos: šiandien tai mokslinis įrankis, o ne įprasta analizė; be įprastų prognozuojamųjų veiksnių (šeimos anamnezės, polipų, slapto kraujo išmatose tyrimo, kolonoskopijos) reikalingi standartai, ribos ir klinikinės naudos vertinimas.

Stiprybės ir apribojimai

Tai perspektyvinis tyrimo dizainas, kuriame naudojami priešdiagnoziniai kraujo mėginiai ir patvirtinimas nepriklausomoje kohortoje; autoriai papildomai palygino kraujo ir audinių duomenis. Tačiau pagrindinės imties atvejų skaičius yra mažas (n = 29), o visa pagrindinė kohorta buvo baltaodės moterys po menopauzės, o tai riboja perkeliamumą. Pogrupių išvados pagal gyvenimo būdo derinius gali būti nestabilios dėl mažo skaičiaus; patvirtinimo rinkiniuose buvo mažai kovariantų, o metilinimo platformos skyrėsi (450 tūkst. vs. EPIC), nors autoriai patikrino, ar tai nepažeidžia „laikrodžio“ įvertinimo. Galiausiai, epigenetinis laikrodis dar nėra priežastinis veiksnys, o rizikos žymuo.

Kas toliau?

Komanda siūlo sukurti „storosios žarnos“ epigenetinį laikrodį, kuris atsižvelgtų į mikrobiomą ir mitybą, ir ištirti, ar gyvenimo būdo intervencijos sumažina epigenetinį pagreitį ir realią KRV riziką. Jei algoritmai ir ribos gali būti standartizuotos, „kraujo amžius“ galėtų būti įtrauktas į suasmenintas atrankos trajektorijas: kam reikėtų atlikti kolonoskopiją anksčiau, ką reikėtų stebėti dažniau ir kam reikalingi pagrindiniai tyrimai.

Trumpas priminimas iš straipsnio

• Kas yra „AgeAccelDiff“ ir IEAA?
  „AgeAccelDiff“ rodo, „kiek laikrodis yra priekyje paso amžiaus“; IEAA yra „vidinis“ senėjimo pagreitis („laikrodžio“ likutis, atsižvelgus į kraujo ląstelių sudėtį). Abu rodikliai buvo naudojami kaip nuolatinė ir dvejetainė metrika.
• Koks „laikrodis“ buvo skaičiuojamas?
  Klasikinis Horvatho, Hannumo ir Levino (PhenoAge) modelis – jie gerai atitinka skirtingų audinių paso amžių ir yra jautrūs genetinių bei elgesio poveikių sumai.
• Kiek padidėjo rizika?
  ~+10 % kiekvieniems „papildomiems“ epigenetiniams metams, ~×4 kiekvieniems „+10 metų“; ACC (pagreitis) ir DCC (sulėtėjimas) – maždaug ×5–10. Tai yra įverčiai tirtose imtyse; praktiškai juos reikia patvirtinti didesniais tyrimais.

Šaltinis: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetinis amžius ir pagreitėjusio senėjimo fenotipai: naviko biožymuo kolorektaliniam vėžiui prognozuoti. Senėjimas (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276