Mažos molekulės žada taisyti mielino apvalkalą

Gydant nauju baltymų funkcijos inhibitoriumi, vadinamu ESI1, pelės, imituojančios išsėtinės sklerozės simptomus (MS) ir laboratorijoje užaugintas žmogaus smegenų ląsteles, parodė gebėjimą atkurti gyvybiškai svarbias ląsteles. Mielino apvalkalai, apsaugantys sveiką aksonų funkciją.

Atrodo, kad šis laimėjimas, paskelbtas žurnalas Cell, padeda įveikti iššūkius, kurie ilgą laiką trukdė ankstesniems bandymams pakeisti nervų pažeidimo formą, dėl kurios žmonės, sergantys IS, atima motorinę kontrolę. O kognityvinės funkcijos daugeliui žmonių senstant palaipsniui silpnėja.

„Šiuo metu nėra veiksmingų gydymo būdų, kaip ištaisyti mielino pažeidimą sergant niokojančiomis demielinizuojančiomis ligomis, tokiomis kaip IS“, – sako tyrimo autorius Q. Richard Lu, Ph.D., Cincinnati Children's smegenų tyrimų ekspertas. "Šie rezultatai yra reikšmingi, nes jie siūlo naujus gydymo būdus, kurie gali pakeisti terapinį dėmesį nuo simptomų valdymo iki aktyvaus mielino atstatymo ir regeneracijos skatinimo."

Gijimo skatinimas pašalinant kliūtis

Svarbiausia įžvalga, lėmusi naujus atradimus, buvo pastebėjimas, kad pažeistose smegenų vietose sergant IS vis dar yra ląstelių, reikalingų mielino pažeidimui atkurti, tačiau liga suaktyvina kitų tipų ląsteles ir signalus, kurie kartu slopina remonto funkcija.

Šios naudingos smegenų ląstelės, vadinamos oligodendrocitais, yra atsakingos už mielino apvalkalų, kurie apgaubia nervinių ląstelių aksonus, gamybą, kaip plastikinė izoliacija aplink laidą. Kai apsauginis mielinas yra pažeistas dėl ligos ar susidėvėjimo su amžiumi, nervinis signalas sutrinka. Priklausomai nuo to, kur veda pažeisti nervai, šie sutrikimai gali turėti įtakos judėjimui, regėjimui, mąstymui ir kt.

Iš esmės tyrėjų komanda rado būdą, kaip atblokuoti nuslopintą taisymo procesą, išlaisvinant oligodendrocitus (OL), kad jie galėtų atlikti savo darbą.

Nustatyti genetinius pokyčius ir signalus, susijusius su atstatymo slopinimo procesu, ir rasti mažos molekulės junginį, galintį panaikinti slopinimą, buvo sudėtinga užduotis. Projekte, kuris truko daugiau nei penkerius metus, dalyvavo keturi bendraautoriai ir 29 bendraautoriai iš Cincinnati Children's, Sinsinačio universiteto ir 14 kitų institucijų, įskaitant Australijos, Kinijos, Vokietijos, Indijos, Singapūro ir JK universitetus.

Pagrindinės komandos išvados:

Mechanizmo, užkertančio kelią mielino gamybai sergant IS, nustatymas

Išsaugotų skrodimo audinių analizė atskleidė, kad IS pažeidimuose esantys OL neturi aktyvuojančio histono žymens, vadinamo H3K27ac, tuo tarpu išreiškia aukštą kitų dviejų represinių histonų žymių – H3K27me3 ir H3K9me3, susijusių su genetinio aktyvumo slopinimu, lygį.

Suraskite junginį, kuris gali panaikinti slopinimą

Tyrėjų grupė ištyrė šimtų mažų molekulių junginių biblioteką, kurios, kaip žinoma, nukreiptos į fermentus, galinčius modifikuoti genų ekspresiją ir paveikti slopintus OL. Grupė nustatė, kad junginys ESI1 (epigenetinio slopinimo inhibitorius-1) buvo beveik penkis kartus stipresnis nei bet kuris kitas tirtas junginys.

Junginys trigubai padidino pageidaujamo histono ženklo H3K27ac lygį OL, tuo pačiu žymiai sumažindamas dviejų represinių histonų žymių lygius. Be to, tyrimas atskleidė naują būdą, kuriuo ESI1 skatina specialių membranų neturinčių reguliavimo mazgų, vadinamų „biomolekuliniais kondensatais“, kūrimąsi ląstelės branduolyje, kuri kontroliuoja riebalų ir cholesterolio kiekį.

Šie mazgai veikia kaip židinio taškai, skatinantys būtinų riebalų ir cholesterolio, reikalingo mielino, svarbios nervinių skaidulų sudedamosios dalies, gamybai.

Pelių ir laboratorijoje auginamų žmogaus audinių naudos demonstravimas

Senstančiose ir MS imituojančiose pelėse gydymas ESI1 paskatino mielino apvalkalo gamybą ir pagerino prarastą neurologinę funkciją. Bandymai apėmė genų aktyvacijos sekimą, mikroskopinių naujų mielino apvalkalų, supančių aksonus, matavimą ir stebėjimą, kad gydytos pelės greičiau įvykdė vandens labirintą.

Tada komanda išbandė gydymą laboratorijoje užaugintomis žmogaus smegenų ląstelėmis. Komanda naudojo smegenų organoidus, mielino organoidus, kurie yra labai supaprastinti, palyginti su pilnomis smegenimis, tačiau vis tiek gamina sudėtingas mielinizuojančias ląsteles. Kai organoidai buvo veikiami ESI1, gydymas pailgino mielinizuojančių ląstelių mielino apvalkalą, pranešė tyrimas.

Pasekmės ir tolesni veiksmai

MS yra geriausiai žinoma iš kelių pagrindinių neurodegeneracinių ligų. Nauji atradimai gali įkvėpti naują požiūrį, kaip sustabdyti degeneracinį šių sąlygų poveikį, sako Lu.

Mielino regeneravimo procedūros taip pat gali būti naudingos žmonėms, sveikstantiems po galvos ir nugaros smegenų traumų.

Tačiau pati toli siekianti tyrimo reikšmė yra galimybė naudoti ESI1 ar panašius junginius, padedančius sulėtinti ar net pakeisti pažinimo praradimą, kuris dažnai atsiranda su amžiumi. Daugelis tyrimų parodė, kad mielino praradimas turi įtakos su amžiumi susijusiam pažinimo praradimui, sako Lu.

Tačiau reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant nustatyti, ar klinikiniai ESI1 tyrimai gali būti pradėti kaip galimas gydymas. Pavyzdžiui, ESI1 poveikį gali prireikti keisti koreguojant dozę ir gydymo trukmę arba naudojant „pulsuojančią terapiją“ tam tikrais laikotarpiais. Taip pat reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima nustatyti, ar galima sukurti dar veiksmingesnius junginius nei ESI1.

"Šis tyrimas yra tik pradžia", - sako Lu. "Prieš atrandant ESI1, dauguma mokslininkų manė, kad remielinizacijos nesėkmę sergant IS lėmė sustojęs pirmtakų vystymasis. Dabar parodome koncepcijos įrodymą, kad pažeistose smegenyse esančių OL aktyvumo slopinimas gali paskatinti mielino regeneraciją." p>