Maža molekulė yra perspektyvi mielino apvalkalo atstatymui

Gydant nauju baltymų funkcijos inhibitoriumi, vadinamu ESI1, pelės, imituojančios išsėtinės sklerozės (IS) simptomus, ir laboratorijoje auginamos žmogaus smegenų ląstelės parodė gebėjimą atkurti gyvybiškai svarbius mielino apvalkalus, kurie apsaugo sveiką aksono funkciją.

Šis proveržis, paskelbtas žurnale „Cell“, atrodo, įveikė sunkumus, kurie ilgą laiką trukdė ankstesniems bandymams panaikinti nervų pažeidimo formą, kuri atima išsėtine skleroze sergantiems žmonėms motorikos kontrolę ir palaipsniui mažina daugelio žmonių kognityvines funkcijas senstant.

„Šiuo metu nėra veiksmingų mielino pažeidimo gydymo būdų, skirtų tokioms niokojančioms demielinizuojančioms ligoms kaip išsėtinė sklerozė, atkurti“, – teigia atitinkamas autorius Q. Richardas Lu, daktaras, smegenų tyrimų ekspertas iš Sinsinačio vaikų ligoninės. „Šie rezultatai yra reikšmingi, nes jie rodo naujus gydymo būdus, kurie gali pakeisti terapinį dėmesį nuo simptomų valdymo iki aktyvaus mielino atstatymo ir regeneracijos skatinimo.“

Gijimo skatinimas pašalinant kliūtis

Svarbiausia įžvalga, lėmusi naujus atradimus, buvo pastebėjimas, kad pažeistose smegenų srityse sergant išsėtine skleroze vis dar yra mielino pažeidimams atkurti reikalingų ląstelių, tačiau liga aktyvuoja kitų tipų ląsteles ir signalus, kurie kartu slopina atstatymo funkciją.

Šios naudingos smegenų ląstelės, vadinamos oligodendrocitais, yra atsakingos už mielino dangalų, kurie apgaubia nervinių ląstelių aksonus, gamybą, tarsi plastikinė izoliacija aplink laidą. Kai apsauginis mielinas yra pažeistas – dėl ligos ar dėl amžiaus sukelto nusidėvėjimo, – sutrinka nervų signalų perdavimas. Priklausomai nuo to, kur veda pažeisti nervai, šie sutrikimai gali paveikti judėjimą, regėjimą, mąstymą ir kt.

Iš esmės, tyrėjų komanda rado būdą, kaip atrakinti slopinamą taisymo procesą, atlaisvindama oligodendrocitus (OL) savo darbui atlikti.

Genetinių pokyčių ir signalų, susijusių su slopinimo atkūrimo procesu, nustatymas ir mažos molekulės junginio, galinčio panaikinti slopinimą, paieška buvo sudėtinga užduotis. Projekte, kuris truko daugiau nei penkerius metus, dalyvavo keturi bendraautoriai ir 29 bendraautoriai iš Sinsinačio vaikų ligoninės, Sinsinačio universiteto ir 14 kitų institucijų, įskaitant universitetus Australijoje, Kinijoje, Vokietijoje, Indijoje, Singapūre ir Jungtinėje Karalystėje.

Pagrindinės komandos išvados:

Mechanizmo, kuris neleidžia gamintis mielinui sergant išsėtine skleroze, nustatymas

Išsaugoto autopsijos audinio analizė parodė, kad OL išsėtinės sklerozės pažeidimuose trūksta aktyvuojančio histono žymens, vadinamo H3K27ac, tuo tarpu jose yra didelis dviejų kitų represinių histono žymenų, H3K27me3 ir H3K9me3, kiekis, susijęs su genetinio aktyvumo slopinimu.

Rasti junginį, kuris gali panaikinti slopinimą

Mokslininkų komanda ištyrė šimtų mažų molekulių junginių, žinomų kaip veikiančių fermentus, galinčius modifikuoti genų raišką ir paveikti slopinamas OL, biblioteką. Komanda nustatė, kad junginys ESI1 (epigenetinio slopinimo inhibitorius-1) buvo beveik penkis kartus stipresnis nei bet kuris kitas tirtas junginys.

Junginys trigubai padidino norimo histono žymens H3K27ac kiekį OL ląstelėse, tuo pačiu žymiai sumažindamas dviejų represinių histono žymenų kiekį. Be to, tyrimas atskleidė naują būdą, kuriuo ESI1 skatina specialių membranų neturinčių reguliavimo mazgų, vadinamų „biomolekuliniais kondensatais“, susidarymą ląstelės branduolyje, kurie kontroliuoja riebalų ir cholesterolio kiekį.

Šie mazgai veikia kaip pagrindiniai taškai, skatinantys būtinųjų riebalų ir cholesterolio, reikalingų mielinui, svarbiam nervinių skaidulų komponentui, susidaryti, gamybą.

Demonstruojama nauda pelėms ir laboratorijoje auginamiems žmogaus audiniams

ESI1 gydymas padidino mielino dangalo gamybą ir pagerino prarastas neurologines funkcijas tiek senstančioms pelėms, tiek pelėms, kurios imituoja išsėtinę sklerozę. Tyrimai apėmė genų aktyvacijos stebėjimą, mikroskopinių naujų mielino dangalų aplink aksonus matavimą ir stebėjimą, ar gydytos pelės greičiau įveikė vandens labirintą.

Tuomet komanda išbandė gydymą su laboratorijoje auginamomis žmogaus smegenų ląstelėmis. Komanda naudojo smegenų organoidų tipą, vadinamą mielino organoidais, kurie yra daug paprastesni nei visaverčiai smegenys, tačiau vis tiek gamina sudėtingas mielinizuojančias ląsteles. Kai organoidai buvo veikiami ESI1, gydymas pailgino mielinuojančių ląstelių mielino dangalą, teigiama tyrime.

Pasekmės ir tolesni žingsniai

Išsėtinė sklerozė yra geriausiai žinoma iš kelių pagrindinių neurodegeneracinių ligų. Nauji duomenys galėtų įkvėpti naują požiūrį į šių būklių degeneracinio poveikio stabdymą, sako Lu.

Mielino regeneracijos gydymas taip pat gali būti naudingas žmonėms, atsigaunantiems po smegenų ir nugaros smegenų traumų.

Tačiau toli siekianti tyrimo išvada yra ta, kad ESI1 ar panašūs junginiai galėtų būti naudojami siekiant sulėtinti ar net panaikinti su amžiumi dažnai pasireiškiančius kognityvinius nuosmukius. Daugelis tyrimų parodė, kad mielino netekimas vaidina svarbų vaidmenį su amžiumi susijusiame kognityviniame nuosmukyje, sako Lu.

Vis dėlto reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant nustatyti, ar ESI1 gali būti įtrauktas į klinikinius tyrimus kaip potencialus gydymas. Pavyzdžiui, ESI1 poveikį gali tekti koreguoti koreguojant dozę ir gydymo trukmę arba naudojant „pulsinę terapiją“ tam tikrais laiko intervalais. Taip pat reikia daugiau tyrimų, siekiant nustatyti, ar galima sukurti dar veiksmingesnių junginių nei ESI1.

„Šis tyrimas tėra pradžia“, – sako Lu. „Prieš atrandant ESI1, dauguma mokslininkų manė, kad remielinizacijos nepakankamumas sergant išsėtine skleroze atsiranda dėl sustojusio pirmtakų vystymosi. Dabar mes įrodome koncepciją, kad panaikinus pažeistose smegenyse esančių OL reguliacijos sumažėjimą, galima regeneruoti mieliną.“