Mitochondrijų gerinimas atšaukia baltymų kaupimąsi senstant ir sergant Alzheimerio liga

Jau seniai žinoma, kad Alzheimerio ligos ir daugumos kitų neurodegeneracinių ligų požymis yra netirpių baltymų agregatų susidarymas smegenyse. Net ir normaliai senstant be ligų, kaupiasi netirpūs baltymai.

Iki šiol taikant Alzheimerio ligos gydymo metodus nebuvo atsižvelgta į baltymų netirpumo, kaip bendro reiškinio, indėlį, bet daugiausia dėmesio buvo skiriama vienam ar dviem netirpiams baltymams. Neseniai Buck instituto tyrėjai baigė sistemingą kirminų tyrimą, kuriame pateikiamas sudėtingas ryšys tarp netirpių baltymų neurodegeneracinėse ligose ir senėjimo. Be to, darbas parodė intervenciją, kuri gali pakeisti toksinį agregatų poveikį gerinant mitochondrijų sveikatą.

„Mūsų išvados rodo, kad taikymasis į netirpius baltymus gali būti įvairių su amžiumi susijusių ligų prevencijos ir gydymo strategija“, – sakė Edwardas Andertonas, mokslų daktaras, Gordono Lithgow laboratorijos doktorantas ir vienas pirmųjų tyrimo, paskelbto 2010 m. Žurnalas „GeroScience“.

Mūsų tyrimas rodo, kaip sveikų mitochondrijų palaikymas gali kovoti su baltymų agregacija, susijusia ir su senėjimu, ir su Alzheimerio liga“, – sakė mokslų daktaras Manishas Chamoli, Gordono Lithgow ir Julie Andersen laboratorijos doktorantas ir vienas iš pirmieji tyrimo autoriai. „Gerindami mitochondrijų sveikatą, galime sulėtinti arba panaikinti šį žalingą poveikį, pasiūlydami naujus senėjimo ir su amžiumi susijusių ligų gydymo būdus“.

Rezultatai patvirtina gerontologinę hipotezę

Tvirtas ryšys tarp netirpių baltymų, prisidedančių prie normalaus senėjimo ir ligų, taip pat palaiko platesnį vaizdą apie senėjimą ir susijusias ligas.

"Mes tvirtintume, kad šis darbas patvirtina gerontologinę hipotezę, kad yra bendras kelias į Alzheimerio ligą ir patį senėjimą. Senėjimas sukelia ligas, tačiau veiksniai, lemiantys ligas, atsiranda labai anksti", - sakė Gordonas. Lithgow, Ph.D., Baca profesorius, viceprezidentas akademiniams reikalams ir vyresnysis tyrimo autorius.

Lithgow sakė, kad tai, kad komanda atrado pagrindinį netirpūs proteomą, praturtintą daugybe baltymų, kurie anksčiau nebuvo svarstomi, sukuria naujus tyrimo tikslus. „Kai kuriais atžvilgiais tai kelia klausimą, ar turėtume žiūrėti, kaip Alzheimerio liga atrodo labai jauniems žmonėms“, – sakė jis.

Be amiloido ir tau

Dauguma Alzheimerio ligos tyrimų iki šiol buvo sutelkti į dviejų baltymų – amiloido beta ir tau – kaupimąsi. Tačiau šiuose netirpiuose agregatuose iš tikrųjų yra tūkstančiai kitų baltymų, sakė Andertonas, o jų vaidmuo sergant Alzheimerio liga nebuvo žinomas. Be to, jų laboratorija ir kiti pastebėjo, kad vykstant normaliam senėjimo procesui be ligų, susikaupia ir netirpių baltymų. Šie netirpūs baltymai iš senų gyvūnų, sumaišyti su beta amiloidu in vitro, pagreitina amiloido agregaciją.

Komanda klausė savęs, koks yra ryšys tarp Alzheimerio ligos sankaupų kaupimosi ir senėjimo be ligos. Sutelkdami dėmesį į beta amiloidą, jie naudojo mikroskopinio kirmino Caenorhabditis elegans padermę, ilgą laiką naudotą senėjimo tyrimams, kuri buvo genetiškai modifikuota, kad būtų gaminamas žmogaus amiloido baltymas.

Andertonas teigė, kad komanda įtarė, kad amiloidas beta gali sukelti tam tikrą netirpumą kituose baltymuose. "Mes nustatėme, kad amiloidas beta sukelia didžiulį netirpumą net labai jauniems gyvūnams", - sakė Andertonas. Jie nustatė, kad yra tam tikras baltymų pogrupis, kuris, atrodo, yra labai pažeidžiamas dėl netirpumo dėl beta amiloido pridėjimo arba įprasto senėjimo proceso metu. Jie pavadino šį pažeidžiamą pogrupį „pagrindiniu netirpiu proteomu“.

Komanda taip pat įrodė, kad netirpios proteomos šerdis užpildyta baltymais, kurie jau buvo susiję su įvairiomis neurodegeneracinėmis ligomis, ne tik Alzheimerio liga, įskaitant Parkinsono, Hantingtono ir prionų ligas.

Mūsų tyrimas rodo, kad amiloidas gali veikti kaip šios įprastos su amžiumi susijusios agregacijos veiksnys“, – sakė Andertonas. "Manau, kad pirmą kartą turime aiškių įrodymų, kad ir amiloidas, ir senėjimas panašiai veikia tuos pačius baltymus. Visai įmanomas užburtas ratas, kai senėjimas sukelia netirpumą, o amiloido beta taip pat sukelia netirpumą, ir jie tik sustiprina kiekvieną. Kita."

Amiloidinis baltymas yra labai toksiškas kirminams, todėl komanda norėjo rasti būdą, kaip panaikinti šį toksiškumą. „Kadangi šimtai mitochondrijų baltymų tampa netirpūs tiek senstant, tiek po amiloido beta ekspresijos, manėme, kad jei galėtume pagerinti mitochondrijų baltymų kokybę junginiu, galbūt galėtume pakeisti kai kuriuos neigiamus amiloido beta padarinius“, - sakė Andertonas.. Būtent tai jie nustatė naudodami urolitiną A, natūralų metabolitą, kuris susidaro žarnyne, kai valgome avietes, graikinius riešutus ir granatus. Žinoma, kad jis pagerina mitochondrijų funkciją: jis žymiai sulėtino toksinį amiloido beta poveikį.

„Tai, kas buvo aišku iš mūsų duomenų, buvo mitochondrijų svarba“, - sakė Andertonas. Viena išvada, pasak autorių, yra ta, kad mitochondrijų sveikata yra labai svarbi bendrai sveikatai. "Mitochondrijos turi stiprų ryšį su senėjimu. Jie turi stiprų ryšį su amiloido beta", - sakė jis. "Manau, kad mūsų tyrimas yra vienas iš nedaugelio, kurie rodo, kad šių baltymų netirpumas ir agregacija gali būti ryšys tarp dviejų procesų."

„Kadangi mitochondrijos yra labai svarbios visam tam, vienas iš būdų nutraukti nuosmukio ciklą yra pakeisti pažeistas mitochondrijas naujomis mitochondrijomis“, - sakė Lithgow. "Kaip tai padaryti? Reikia sportuoti ir maitintis sveikai."