Mitochondrijų stiprinimas keičia baltymų kaupimąsi senstant ir sergant Alzheimerio liga

Jau seniai žinoma, kad Alzheimerio ligos ir daugumos kitų neurodegeneracinių ligų požymis yra netirpių baltymų agregatų susidarymas smegenyse. Net ir normaliai senstant be ligų, netirpūs baltymai kaupiasi.

Iki šiol Alzheimerio ligos gydymo metodai nenagrinėjo baltymų netirpumo kaip bendro reiškinio, o sutelkė dėmesį į vieną ar du netirpius baltymus. Neseniai Buck instituto tyrėjai baigė sistemingą tyrimą su kirminais, kuriame pateikiamas sudėtingas netirpių baltymų, susijusių su neurodegeneracinėmis ligomis ir senėjimu, ryšio vaizdas. Be to, darbas parodė intervenciją, kuri gali panaikinti toksinį agregatų poveikį, pagerindama mitochondrijų sveikatą.

„Mūsų išvados rodo, kad netirpių baltymų taikymas gali būti strategija, skirta užkirsti kelią įvairioms su amžiumi susijusioms ligoms ir jas gydyti“, – teigė Edwardas Andertonas, Gordono Lithgowo laboratorijos podoktorantūros bendradarbis ir vienas pirmųjų žurnale „GeroScience“ paskelbto tyrimo autorių.

„Mūsų tyrimas rodo, kaip palaikant sveikas mitochondrijas galima kovoti su baltymų agregacija, susijusia tiek su senėjimu, tiek su Alzheimerio liga“, – teigė Manish Chamoli, daktaras, Gordono Lithgow ir Julie Andersen laboratorijos podoktorantūros stažuotojas ir vienas iš pirmųjų tyrimo autorių. „Gerindami mitochondrijų sveikatą, galime sulėtinti arba panaikinti šį žalingą poveikį, siūlydami naujus būdus gydyti tiek senėjimą, tiek su amžiumi susijusias ligas.“

Rezultatai patvirtina gerontologinę hipotezę

Stiprus ryšys tarp netirpių baltymų, kurie prisideda prie normalaus senėjimo, ir ligų taip pat patvirtina platesnį vaizdą apie tai, kaip vyksta senėjimas ir susijusios ligos.

„Mes teigtume, kad šis darbas iš tikrųjų patvirtina gerontologijos hipotezę, jog egzistuoja bendras Alzheimerio ligos ir paties senėjimo kelias. Senėjimas sukelia ligas, tačiau veiksniai, lemiantys ligą, atsiranda labai anksti“, – teigė Gordonas Lithgow, daktaras, Bucko profesorius, akademinių reikalų viceprezidentas ir vyresnysis tyrimo autorius.

Pasak Lithgow, tai, kad komanda rado pagrindinį netirpų proteomą, praturtintą daugybe anksčiau nenagrinėtų baltymų, sukuria naujus tyrimų taikinius. „Tam tikra prasme tai kelia klausimą, ar turėtume nagrinėti, kaip Alzheimerio liga atrodo labai jauniems žmonėms“, – sakė jis.

Už amiloido ir Tau ribų

Dauguma iki šiol atliktų Alzheimerio ligos tyrimų buvo sutelkti į dviejų baltymų – amiloido beta ir tau – kaupimąsi. Tačiau šiuose netirpiuose agregatuose iš tikrųjų yra tūkstančiai kitų baltymų, teigė Andertonas, ir jų vaidmuo Alzheimerio ligoje nežinomas. Be to, jo ir kitų mokslininkų laboratorija pastebėjo, kad netirpūs baltymai kaupiasi ir įprasto senėjimo proceso metu be ligos. Šie netirpūs baltymai iš vyresnių gyvūnų, sumaišyti su amiloido beta mėgintuvėlyje, pagreitina amiloido agregaciją.

Komanda savęs paklausė, koks yra ryšys tarp Alzheimerio ligos agregatų kaupimosi ir senėjimo be ligos. Sutelkdami dėmesį į amiloido beta, jie panaudojo mikroskopinio kirmino Caenorhabditis elegans atmainą, jau seniai naudojamą senėjimo tyrimuose, kuri buvo genetiškai modifikuota, kad gamintų žmogaus amiloido baltymą.

Andertonas teigė, kad komanda įtarė, jog amiloido beta gali sukelti tam tikrą netirpumo laipsnį kituose baltymuose. „Nustatėme, kad amiloido beta sukelia didžiulį netirpumą net ir labai jauniems gyvūnams“, – sakė Andertonas. Jie nustatė, kad yra baltymų pogrupis, kuris, atrodo, yra labai jautrus netirpumui dėl amiloido beta pridėjimo arba įprasto senėjimo proceso metu. Šį pažeidžiamą pogrupį jie pavadino „pagrindiniu netirpiu proteomu“.

Komanda taip pat parodė, kad netirpaus proteomo šerdis yra užpildyta baltymais, kurie jau buvo susieti su įvairiomis neurodegeneracinėmis ligomis, išskyrus Alzheimerio ligą, įskaitant Parkinsono, Huntingtono ir prionų ligas.

„Mūsų tyrimas rodo, kad amiloidas gali veikti kaip šios normalios su amžiumi susijusios agregacijos variklis“, – sakė Andertonas. „Dabar turime aiškių įrodymų, manau, pirmą kartą, kad ir amiloidas, ir senėjimas panašiai veikia tuos pačius baltymus. Tai gana tikėtina užburtas ratas, kai senėjimas sukelia netirpumą, o amiloido beta taip pat sukelia netirpumą, ir jie tik sustiprina vienas kitą.“

Amiloidinis baltymas yra labai toksiškas kirminams, ir komanda norėjo rasti būdą, kaip panaikinti šį toksiškumą. „Kadangi šimtai mitochondrijų baltymų tampa netirpūs tiek senstant, tiek po amiloido beta ekspresijos, manėme, kad jei galėtume pagerinti mitochondrijų baltymų kokybę naudodami junginį, galbūt galėtume panaikinti kai kuriuos neigiamus amiloido beta padarinius“, – sakė Andertonas. Būtent tai jie ir nustatė, naudodami urolitiną A – natūralų metabolitą, susidarantį žarnyne valgant avietes, graikinius riešutus ir granatus, kuris, kaip žinoma, gerina mitochondrijų funkciją: jis žymiai atitolino toksinį amiloido beta poveikį.

„Iš mūsų duomenų buvo aišku mitochondrijų svarba“, – teigė Andertonas. Autoriai teigė, kad viena išvada yra ta, jog mitochondrijų sveikata yra labai svarbi bendrai sveikatai. „Mitochondrijos yra glaudžiai susijusios su senėjimu. Jos yra stipriai susijusios su amiloido beta“, – sakė jis. „Manau, kad mūsų tyrimas yra vienas iš nedaugelio, rodančių, kad šių baltymų netirpumas ir agregacija gali būti ryšys tarp šių dviejų procesų.“

„Kadangi mitochondrijos yra labai svarbios visam tam, vienas iš būdų nutraukti nykimo ciklą yra pažeistas mitochondrijas pakeisti naujomis mitochondrijomis“, – sakė Lithgow. „O kaip tai padaryti? Sportuoti ir sveikai maitintis.“