Motinos mikrobiota programos skatina streso mazgo vystymąsi būsimuose palikuoniuose

Žurnale „Hormones and Behavior“ paskelbtame straipsnyje teigiama, kad žarnyno mikrobiota nustato pagumburio (PVN) paraventrikulinio branduolio, kuris yra pagrindinis streso atsako centras, vystymosi parametrus. Pelės, augintos be mikrobų (be mikrobų, GF), turėjo mažiau PVN ląstelių tiek naujagimio laikotarpiu, tiek suaugus, nekeičiant branduolio tūrio (t. y. mažėja ląstelių tankis). Kryžminis maitinimas parodė, kad poveikis užprogramuojamas dar prieš gimimą, per motinos mikrobiotą.

Fonas

Kas yra PVN ir kodėl jis svarbus?
Pagumburio (PVN) paraventrikulinis branduolys yra streso sistemos „centras“: jo CRH neuronai suaktyvina pagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašį ir daro įtaką elgesiui, motyvacijai, vandens ir druskų pusiausvyrai bei energijos apykaitai. Todėl bet kokie PVN ląstelių sudėties pokyčiai gali pakeisti streso reaktyvumą ir homeostazę.

Mikrobiota ir streso ašis: klasikiniai duomenys
Net ir „klasikiniuose“ eksperimentuose buvo parodyta, kad pelėms, augintoms be mikrobų (be mikrobų, GF), HPA ašies streso atsakas yra hiperaktyvus; kolonizacija „draugiškomis“ bakterijomis (pvz., Bifidobacterium) iš dalies normalizuoja šį fenotipą. Tai buvo pirmoji tiesioginė užuomina, kad žarnyno mikrobai „derina“ streso neuroendokrininę sistemą.

Motinos mikrobiota ir prenatalinis smegenų vystymasis
Vėliau buvo nustatyta, kad poveikis prasideda dar prieš gimimą: nėščių moterų mikrobiotos išeikvojimas (antibiotikai/GF) sutrikdo aksonogenezės genų raišką embrione ir talamokortikalinių takų formavimąsi; tikėtini tarpininkai yra mikrobų moduliuojami metabolitai, kurie signalizuoja besivystančioms smegenims. Tai buvo dokumentuota „Nature“ lygio straipsniuose.

Neuroimuninė „pavarų dėžė“: mikroglijos.
Žarnyno mikrobai skatina mikroglijos, besivystančių smegenų sodininkų, reguliuojančių apoptozę / sinapsinį genėjimą ir uždegimines reakcijas, brendimą ir funkciją. Nesant mikrobiotos, mikroglijos yra nesubrendusios ir funkciškai defektyvios; mikrobų bendruomenės atkūrimas iš dalies gelbsti fenotipą. Tai suteikia mechanizmą, kuriuo periferinė mikrobiota gali pertvarkyti neuronų grandines.

Kodėl dabar dėmesys skiriamas PVN?
PVN yra HPA viršūnė ir mazgas, jautrus ankstyviems stresoriams ir mitybos signalams. Paaiškėjo, kad PVN^CRH neuronų aktyvumas ne tik skatina kortizolio atsaką, bet ir daro įtaką elgesiui / motyvacijai; todėl PVN ląstelių architektūros pokyčiai gali turėti ilgalaikių pasekmių atsparumui stresui.

Ko trūko iki dabartinio darbo?
Buvo žinoma, kad (a) mikrobiota „suka“ HPA ašį ir (b) motinos mikrobiota programuoja neurologinės raidos trajektorijas. Tačiau buvo spraga: ar yra anatominis to pėdsakas būtent PVN – ar keičiasi ląstelių skaičius / tankis ir kada atsiveria „jautrumo langas“ (prieš gimimą ar po jo)? Žurnale „Hormonai ir elgesys“ paskelbtas darbas panaikina šią spragą: nesant mikrobiotos, pelėms naujagimių ir suaugusiųjų PVN ląstelių skaičius sumažėja nekeičiant branduolio tūrio, o kryžminis maitinimas rodo, kad programavimas prasideda prieš gimdymą.

Išvados ir kitas žingsnis
Jei motinos mikrobiota nustato PVN ląstelių tankį gimdoje, tai mikrobiotos modifikatoriai (motinos mityba, antibiotikai, infekcijos, probiotikai/postbiotikai) gali turėti įtakos palikuonių streso ašies „derinimui“. Tolesniam darbui reikės: vienos ląstelės PVN profilių (kurie neuronai – CRH/AVP/OT – yra paveikti), HPA funkcijos ir elgesio fenotipų tyrimų suaugusiesiems bei specifinių metabolitų (pvz., trumpos grandinės riebalų rūgščių) vaidmens kaip signalinių molekulių tarp žarnyno ir besivystančių smegenų tyrimų.

Kaip tai buvo išbandyta?

Autoriai palygino normalių (kolonizuotų) pelių (CC) ir sterilių (GF) pelių palikuonis, taip pat naudojo kryžminį maitinimą iškart po gimimo:

• KK → KK (valdymas),
• GF → GF (sterilios motinos ir sterilūs jaunikliai),
• GF → CC (sterilūs šuniukai persodinami normalioms motinoms).

7-ąją gyvenimo dieną GF → GF ir GF → CC pelių PVN ląstelių skaičius buvo mažesnis nei CC → CC pelių, o PVN tūris išliko toks pats – todėl sumažėjo ląstelių tankis. Antrasis eksperimentas su suaugusiomis GF pelėmis taip pat patvirtino ląstelių skaičiaus sumažėjimą PVN (tūriui išlikant tokiam pačiam). Yra dvi išvados: 1) padidėjusi ląstelių žūtis GF naujagimiams palieka nuolatinį žymę; 2) kadangi transplantacija „mikrobinėms“ motinoms gimimo dieną neištaisė trūkumo, motinos mikrobiota nustato vystymosi trajektoriją jau gimdoje. Taip pat buvo pastebėta, kad mikrobiotos būklė ir lytis turi įtakos bendram priekinių smegenų dydžiui (didesnis GF pelių; didesnis patelių), be jokios veiksnių sąveikos.

Kodėl tai svarbu?

PVN yra mazginė struktūra, kuri inicijuoja streso atsako ašį (HPA) ir dalyvauja autonominių funkcijų, vandens ir druskų pusiausvyros bei mitybos reguliavime. Jei motinos mikrobiota „pakeičia“ neuronų skaičių PVN prieš gimimą, tai prideda tiesioginį anatominį ryšį su augančia „mikrobiotos-smegenų“ grandine ir padeda paaiškinti, kodėl ankstyvieji veiksniai (mityba, antibiotikai, gimdymas) turi tokią didelę įtaką atsparumui stresui ir elgesiui vėlesniame gyvenime. Rezultatas logiškai atitinka ankstesnius stebėjimus apie mikrobiotos įtaką perinatalinei neuronų ir mikroglijos mirčiai.

Ko tai neįrodo (apribojimai)

• Tai yra pelės modelis: perkėlimas žmonėms reikalauja atsargumo.
• „Ląstelių skaičiaus“ pokytis tiesiogiai nenurodo, kurie neuronai yra paveikti (pvz., PVN CRH neuronai) ar kaip keičiasi funkcija (streso hormonai, elgesys).
• Mechanizmas lieka atviras: ar tai mikrobų metabolitai (trumpos grandinės riebalų rūgštys ir kt.), imuniniai signalai ar sąveika su glija? Reikalingi tiksliniai eksperimentai. (Apžvelgta literatūra nurodo abu kelius.)

Kas toliau?

• Vienos ląstelės PVN transkriptomos po mikrobiotos manipuliacijų (įskaitant selektyvų metabolitų gelbėjimą) ir HPA ašies funkciniai tyrimai.
• Testavimas, kiek „jautrumo langas“ apsiriboja intrauterininiu laikotarpiu ir ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu.
• Anatominių pokyčių ir suaugusiųjų elgesio fenotipų (streso reaktyvumo, mitybos, miego) ryšys ir ar juos vėliau galima „ištaisyti“.

Šaltinis: „Hormonai ir elgesys“, elektroninis leidinys, 2025 m. balandžio 21 d.; spausdintas leidimas, 2025 m. birželis (172 tomas, 105742 straipsnis). Autoriai: YC Milligan ir kt., Džordžijos valstijos universiteto Neurologijos institutas. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742