Nauja molekulinė technologija skirta navikams ir „nutildo“ du sunkiai gydomus onkogenus

Šiaurės Karolinos universiteto Linebergerio visapusiško vėžio centro tyrėjai sukūrė „du viename“ molekulę, kuri vienu metu gali išjungti du itin sunkiai paveikiamus vėžio genus – KRAS ir MYC – ir tiesiogiai tiekti vaistus į navikus, kurie ekspresuoja šiuos genus. Ši pažanga ypač perspektyvi gydant istoriškai sunkiai gydomus vėžio atvejus.

Naujoji technologija apima unikalią atvirkštinės RNR interferencijos (RNRi) molekulių sudėtį, kurios parodė puikų gebėjimą kartu nutildyti mutavusį KRAS ir pernelyg ekspresuotą MYC. RNR interferencija yra ląstelinis procesas, kurio metu mažos interferuojančios RNR (siRNR) selektyviai išjungia arba „nutildo“ mutavusius genus. Bendras nutildymas lėmė iki 40 kartų didesnį vėžio ląstelių gyvybingumo slopinimą, palyginti su atskirų siRNR naudojimu.

Laboratorinių tyrimų rezultatai buvo paskelbti žurnale „Klinikinių tyrimų žurnalas“.

„Vienu metu paveikti du onkogenus yra tas pats, kas vienu metu pulti du vėžio Achilo kulnus, o tai turi milžinišką potencialą“, – teigė Chadas W. Pecotas, medicinos mokslų daktaras, straipsnio autorius ir medicinos profesorius UNC Medicinos mokykloje. „Mūsų atvirkštinė molekulė yra dvigubo KRAS ir MYC nutildymo vėžio atveju koncepcijos įrodymas ir novatoriška molekulinė strategija, skirta bendrai paveikti ne tik šiuos du genus, bet ir bet kuriuos du pasirinktus genus, o tai yra labai perspektyvu.“

Mutavęs KRAS ir MYC gali kartu skatinti ir palaikyti agresyvų naviko progresavimą per įvairius mechanizmus, įskaitant uždegimo stimuliavimą, vėžio ląstelių išgyvenimo takų aktyvavimą ir ląstelių mirties slopinimą.

KRAS mutacijos aptinkamos beveik 25 % visų žmonių piktybinių navikų ir yra dažnos kai kuriuose dažniausiai pasitaikančiuose vėžio atvejuose. MYC taip pat laikomas pagrindiniu onkogenu ir yra disfunkcinis maždaug 50–70 % vėžio atvejų. Keletas tyrimų parodė, kad MYC inaktyvavimas reikšmingai slopina naviko progresavimą, todėl tai yra labai patrauklus terapinis taikinys.

„MYC atrodo beveik toks pat svarbus kaip KRAS, tačiau nėra sėkmingų vaistų, nukreiptų prieš MYC“, – teigė Pecotas, „Lineberger“ vėžio terapijos programos vienas iš vadovų ir UNC RNR atradimų centro direktorius. „Mūsų tyrimas yra vienas pirmųjų, kuriame išsamiai apibūdintos abiejų genų vienu metu veikiančių vaistų terapinės pasekmės. Taip pat sukūrėme pirmąją „du viename“ molekulę, kuri gali nutildyti ir KRAS, ir MYC.“

Kadangi dauguma vėžio rūšių išgyvenimui reikalingos kelios genetinės mutacijos arba veiksniai, ši technologija yra ypač vertinga, kai vienu metu reikia veikti du pagrindinius veiksnius. Ji turi ypatingą potencialą, kai abu taikiniai, tokie kaip MYC ir KRAS, yra labai svarbūs vėžio ląstelės gebėjimui išgyventi, tačiau istoriškai juos buvo sunku nukreipti vaistais. Pecotas pažymėjo, kad unikalios konstrukcijos ypatybės jau leidžia galvoti apie trijų taikinių vienu metu nutildymą. „Galimybės neribotos“, – sako jis.

Šis atradimas remiasi susijusiu Pecot laboratorijos rezultatu, paskelbtu birželio mėnesį žurnale „Cancer Cell“, kuriame aprašytas vaisto nukreipimo į specifinį KRAS variantą, žinomą kaip KRAS G12V, mechanizmas. Dabar Pecot ir jo kolegos sukūrė RNRi molekulę, kuri gali slopinti visas vėžyje aptinkamas KRAS mutacijas.

Nors šis platesnis metodas yra mažiau specifiškas nei ankstesnis metodas, skirtas KRAS G12V mutacijai, jis gali padėti gydyti daug didesnę pacientų grupę, įskaitant tuos, kuriems nustatytos dažniausios KRAS mutacijos plaučių, gaubtinės žarnos ir kasos vėžiuose. Amerikos vėžio draugijos duomenimis, šiais metais JAV kartu diagnozuojama beveik pusė milijono naujų šių vėžio rūšių.

„Apskritai tai dar vienas puikus RNR terapijos, kuriamos UNC RNR atradimų centre, pavyzdys“, – sakė Pecotas. „Ši pažanga gali suteikti realios vilties pacientams, sergantiems su KRAS susijusiais vėžiais.“