Ne naujos mutacijos, o senųjų sustiprinimas: kaip egzogeniniai kancerogenai pagreitina vėžį

Minesotos universiteto ir Nacionalinio vėžio instituto (NCI) mokslininkai žurnale „Cell Reports“ paskelbė išsamią analizę, kurioje teigiama, kad sąlytis su įprastais kancerogenais nesukuria unikalių mutacijų parašų, o sustiprina esamus endogeninius mutacijų kaupimo procesus, tokius kaip su amžiumi susijusi deaminacija ir APOBEC aktyvumas.

Kodėl tai svarbu?

Iki šiol buvo manoma, kad kiekvienas kancerogenas palieka savo mutacinį „piršto atspaudą“ DNR, leidžiantį atsekti jo indėlį į naviko vystymąsi. Šis darbas pateikia kitokį požiūrį: daugelis aplinkos teršalų ir cheminių veiksnių, užuot sukūrę naujus „parašus“, tik pagreitina jau žmogaus ląstelėse veikiančius foninius mechanizmus.

Duomenys ir metodologija

• Mėginiai: daugiau nei 1200 plaučių, kepenų ir odos navikų, paimtų iš pacientų, kuriems buvo dokumentuota egzogeninė ekspozicija:
  • Rūkymas (benzopirenas ir kiti PAH)
  • Profesinis sąlytis su plastikais (fosgenu)
  • Didelis oro taršos lygis (PM2,5 dalelės)
• Sekvenavimas: gilus egzomo sekvenavimas (>200×), skirtas patikimam žemo dažnio somatinių mutacijų nustatymui.
• Parašų analizė: mutacijų spektrų dekonvoliucija atsižvelgiant į 60 kanoninių COSMIC parašų (SBS1–SBS60), taip pat replikacinio streso ir oksidacinės žalos aktyvumo įvertinimas.

Svarbiausi rezultatai

1. Naujų egzogeninių agentų parašų nebuvo. Nei benzopirenas, nei fosgenas, nei smulkios kietosios dalelės nebuvo susijusios su unikalių mutacijų profilių atsiradimu.

2. Foninių procesų sustiprinimas. Vietoj to, visose grupėse nustatytas iki 2 kartų padidėjęs trijų endogeninių parašų indėlis:

   • SBS1 yra savaiminis 5-metilcitozino deamininimas į timiną, kuris kaupiasi su amžiumi.

   • SBS5 yra senėjimo laikrodžio parašas su nežinomu biocheminiu mechanizmu.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) – citozino redagavimas, kurį atlieka APOBEC fermentų šeima.

3. Dozės ir atsako santykis: pacientams, kuriems buvo ilgesnis ir intensyvesnis poveikis (daugiau nei 20 metų rūkymas arba ilgas darbas plastiko gamybos įmonėse), šių parašų indėlis didėjo tiesiškai (koreliacijos koeficientas r = 0,68, p < 0,001).

4. Imuninis kontekstas: padidėjęs APOBEC aktyvumas yra susijęs su naujesnių neoantigenų atsiradimu ir padidėjusia citotoksinių CD8⁺ T ląstelių infiltracija, o tai gali padidinti navikų jautrumą imunoterapijai.

Rezultatų interpretavimas

„Mūsų tyrimai keičia paradigmą: kancerogenai veikia ne kurdami egzogenines mutacijas, o spartindami esamus mutacijų „mechanizmus“ ląstelėse“, – aiškina dr. Mandy Smith (NCI). Pasak jos, tai atveria naujas prevencijos ir terapijos perspektyvas – turime siekti ne tik sumažinti tiesioginę DNR pažeidžiančią naštą, bet ir sulėtinti su senėjimu ir stresu susijusius foninius mutacijų procesus.

Klinikiniai ir epidemiologiniai duomenys

• Profilaktika. Padidėjęs foninių mutacijų skaičius reiškia, kad svarbu ne tik apsisaugoti nuo konkretaus sukėlėjo, bet ir apskritai mažinti ląstelių stresą – taikyti antioksidacinę terapiją, koreguoti gyvenimo būdą, mažinti lėtinį uždegimą.
• Poveikio biožymuo: SBS1/SBS5/APOBEC indėlio lygis gali būti naudojamas bendram „mutaciniam krūviui“ ir toksinų poveikio istorijai įvertinti.
• Terapiniai taikiniai: APOBEC inhibitoriai arba vaistai, stabilizuojantys DNR metilinimą, gali sulėtinti mutacijų kaupimąsi ir sustiprinti imunoterapijos poveikį.

Tolesnių tyrimų perspektyvos

• In vitro generavimas: tyrimas, kaip skirtingi kancerogenai moduliuoja APOBEC genų raišką ir ląstelių dehidrogenazės aktyvumą.
• Klinikinės kohortos: mutacijų greitintuvų patvirtinimas populiacijose, turinčiose skirtingą oro taršos lygį, mitybą ir rūkymo istoriją.
• Kombinuotos intervencijos: strategijų, kurios apjungia ekspozicijos mažinimą, antioksidacinę apsaugą ir aktyvių mutacijų parašų moduliavimą, kūrimas.

Diskusijoje autoriai pabrėžia šiuos pagrindinius punktus:

• Mutacinių pirštų atspaudų permąstymas
  „Mūsų duomenys rodo, kad kancerogenai, užuot atradę „naujus“ egzogeninių agentų mutacijų parašus, iš esmės pagreitina jau egzistuojančius mutacijų kaupimosi procesus“, – pažymi dr. Mandy Smith (NCI).

• Poveikis prevencijai ir terapijai
  „Tai reiškia, kad be toksinų poveikio mažinimo, turime sukurti metodus, kaip sulėtinti endogeninius mutacijų mechanizmus, pavyzdžiui, taikant antioksidacinę apsaugą arba APOBEC inhibitorius“, – priduria bendraautoris prof. Johnas Edwardsas (Minesotos universitetas).

• Imunologinės perspektyvos
  „Padidėjęs APOBEC aktyvumas lemia naujų neoantigenų atsiradimą ir padidėjusią CD8⁺ T ląstelių infiltraciją, dėl ko šie navikai gali tapti jautresni imunoterapijai“, – teigė NCI gydytoja Sarah Lee.

Šis tyrimas parodo, kad sekoskaitos ir mutacijų parašų analizės metodai tampa galinga priemone suprasti ne tik paveldimą genetiką, bet ir aplinkos įtaką endogeninių mutacijų procesų pagreitėjimui, o tai atveria naujas kryptis kovoje su vėžiu.