Nosis pasako prieš atmintį: uoslės praradimas sergant Alzheimerio liga prasideda nuo norepinefrino skaidulų skaidymosi

Uoslė yra vienas jautriausių Alzheimerio ligos pradžios rodiklių. Naujame žurnale „Nature Communications“ paskelbtame straipsnyje teigiama, kad ankstyvo uoslės praradimo priežastis slypi ne žievėje ar amiloidinėse plokštelėse, o pačiame uoslės sistemos „įėjime“: pelės, sergančios amiloidine patologija, praranda dalį norepinefrino aksonų iš uoslės svogūnėlio lokuso coeruleus (LC) gerokai anksčiau, nei atsiranda plokštelės, ir būtent tai sutrikdo kvapų suvokimą. Mechanizmas nemaloniai paprastas: mikroglijos atpažįsta šių aksonų „šalinimo žymę“ ir juos fagocituoja. Genetinis šio „valgymo“ susilpninimas išsaugo aksonus ir uoslę. Žmonėms, sergantiems prodrominiu etapu, autoriai aptinka panašų vaizdą, remdamiesi mikroglijos PET biomarkeriu ir pomirtine histologija.

Fonas

Ankstyvas uoslės praradimas yra vienas iš nuosekliausių neurodegeneracijos pranašų. Jis gerai žinomas sergant Parkinsono liga, tačiau sergant Alzheimerio liga (AL) hiposmija dažnai pasireiškia prieš pastebimus atminties praradimus. Iki šiol pagrindinis aiškinimų dėmesys buvo skiriamas „kortikaliniam amiloidui“: buvo manoma, kad uoslės pablogėjimas yra Aβ/tau kaupimosi ir žievės disfunkcijų šalutinis poveikis. Tačiau uoslės sistema neatsiranda žievėje, o uoslės svogūnėlyje (UB), ir jos darbą tiksliai reguliuoja kylančiosios moduliacinės sistemos, pirmiausia noradrenerginė projekcija iš lanksčiojo taško (LC).

LC yra pirmasis smegenų „mazgas“, susijęs su AD: remiantis pomirtiniais duomenimis ir neurovaizdiniais tyrimais, jo pažeidžiamumas užfiksuojamas jau prodrominėse stadijose. LC išskiriamas norepinefrinas padidina signalo ir triukšmo santykį bei „mokymosi“ plastiškumą užpakalinėje smegenų dalyje; tai reiškia, kad LC įvesties praradimas gali tiesiogiai sutrikdyti kvapų kodavimą dar prieš žievės pokyčius. Lygiagrečiai veikia mikroglijos – smegenų imuninės ląstelės. Paprastai jos „apkarpo“ sinapses ir pašalina pažeistus tinklo elementus, atpažindamos „atliekų žymes“ ant membranų (pavyzdžiui, išorinį fosfatidilseriną). Esant lėtiniam stresui ir baltymų nepakankamumui, tokia „sanitarija“ gali virsti pernelyg didele fagocitoze, atimdama iš tinklo darbinius laidininkus.

Apibendrinus tai, susidaro alternatyvi ankstyvosios hiposmijos, pasireiškiančios Alzheimerio liga, hipotezė: ne pačios plokštelės, o selektyvus LC→OB kelio pažeidžiamumas ir mikroglijos aksonų „valymasis“. Ši idėja yra biologiškai pagrįsta, tačiau iki šiol trūko tiesioginių įrodymų pagrindiniais klausimais:

1. ar irimas prasideda nuo LC aksonų (o ne nuo pačių LC neuronų mirties),
2. ar tai vyksta labai anksti ir lokaliai gimdymo metu,
3. Ar mikroglijos fagocitozė atlieka pagrindinį vaidmenį, ir
4. ar matomi žmogaus koreliatai – iš uoslės testų, PET mikroglijos žymenų ir histologijos.

Taigi, dabartinio tyrimo tikslai yra atskirti struktūrinių laidų praradimą nuo LC „silpnos aktyvacijos“, atskirti amiloido ir imuninio klirenso indėlį, parodyti priežastinį ryšį naudojant genetinį fagocitozės slopinimą ir susieti pelių tyrimų rezultatus su ankstyva AD forma žmonėms. Jei „silpnoji grandis“ iš tiesų yra LC→OB kelyje, tai atveria tris praktines kryptis: prodrominio tinklo biožymenys (paprasti uoslės testai + tikslinis bulbarinis neurovaizdinimas), nauji intervencijos taškai (mikroglijos „suvalgyk mane“ signalo atpažinimo moduliavimas) ir ankstyvos diagnostikos paradigmos pokytis nuo „visur esančio amiloido“ prie specifinių neuroninių tinklų pažeidžiamumo.

Ką tiksliai jie rado?

• Anksčiausiai pažeidžiamas uoslės svogūnėlis. „App NL-GF“ modelyje pirmieji LC aksonų netekimo požymiai pasireiškia tarp 1–2 mėnesių ir per 6 mėnesius skaidulų tankio sumažėjimas pasiekia ~33 %; hipokampe ir žievėje irimas prasideda vėliau (po 6–12 mėnesių). Šiame etape pačių LC neuronų skaičius nekinta – kenčia aksonai.
• Ne „visi modalumai apskritai“, o selektyviai LC→OB. Cholinerginės ir serotonerginės projekcijos uoslės svogūnėlyje ankstyvosiose stadijose nesuplonėja, o tai rodo norepinefrino sistemos pažeidimo specifiškumą.
• Elgesys patvirtina mechanizmą. Pelėms sunkiau sekasi rasti paslėptą maistą ir jos mažiau nori tyrinėti kvapą (vanilę) iki 3 mėnesių amžiaus – tai ankstyviausias šiame modelyje aprašytas elgesio pasireiškimas.
• Ne bazinis NA, o „fazės atsakas“. Naudojant fluorescencinį jutiklį GRAB_{NE}, buvo parodyta, kad sergančių pelių kvapas sukelia sužadintą norepinefrino išsiskyrimą lemputėje, skleidžiant skirtingus kvapus.
• Mikroglijos „ėda“ LC aksonus. Pagrindinis veiksnys yra išorinis fosfatidilserino poveikis aksonų membranoms; mikroglijos atpažįsta šią „žymę“ ir fagocituoja skaidulas. Genetinis fagocitozės sumažinimas išsaugo LC aksonus ir iš dalies išsaugo uoslę.

Svarbi detalė: ankstyvas uoslės svogūnėlio LC skaidulų nykimas nėra susijęs su tuo pačiu metu esančio tarpląstelinio Aβ kiekiu. Tai perkelia dėmesį nuo „plokštelių“ į specifinio tinklo pažeidžiamumą ir imuninį valymą. O bandymas chemogenetiškai „padidinti likusių LC aksonų tūrį“ elgesio neatkūrė – taigi tai ne tik silpnos aktyvacijos, bet ir struktūrinio laidų praradimo klausimas.

Kas buvo parodyta žmonėms

• PET mikroglijos parašas uoslės srityje. Pacientams, sergantiems prodrominiu Alzheimerio liga (SCD/MCI), padidėjęs TSPO-PET signalas uoslės svogūnėlyje – panašiai kaip ir ankstyvos ligos stadijos pelėms. Tai, sprendžiant iš pelių ir žmonių palyginimo, atspindi didesnį mikroglijos tankį, o ne tik jų „aktyvaciją“.
• Histologija patvirtina uoslės svogūnėlio skaidulų netekimą. Pomirtiniuose uoslės svogūnėlio mėginiuose ankstyvosios Alzheimerio ligos atvejais (Braak I-II) NET+ (LC aksono žymeklio) tankis yra mažesnis nei sveikų pacientų. Vėlesnėse stadijose jis daugiau nemažėja – ankstyvas „pažeidžiamumo langas“ jau užsidaręs.
• Uoslės testai „bręsta“ kartu su procesu. Prodromo fazėje matomas polinkis į hiposmiją, diagnozė akivaizdi – patikimas kvapo atpažinimo pablogėjimas.

Kodėl tai svarbu?

• Ankstyvasis diagnostikos langas: derinant paprastus uoslės testus su tiksliniu neurovaizdinimu (pvz., uoslės lemputės TSPO-PET), galima aptikti tinklui būdingus pokyčius dar prieš atsirandant kognityviniams nusiskundimams.
• Naujas terapijos taikymo aspektas. Jei Alzheimerio ligos hiposmiją sukelia mikroglijos LC aksonų fagocitozė, tai taikiniai yra signalizacijos keliai, skirti fosfatidilserinui atpažinti ir aksonams „valgyti“. Šio proceso sustabdymas ankstyvosiose stadijose reiškia potencialų tinklo funkcijos išsaugojimą.
• Paradigmos pokytis. Ne visus ankstyvuosius simptomus lemia amiloidas: specifinių neuroninių tinklų (LC→OB) pažeidžiamumas ir imuninės sistemos „sanitariniai“ procesai laikui bėgant gali būti labiau pirminiai.

Truputis fiziologijos, kad sujungtumėte taškus

• Priekinių smegenų norepinefrino šaltinis yra lokusas coeruleus; jis reguliuoja budrumą, dėmesį, atmintį ir sensorinę filtraciją, įskaitant uoslę. Jo vientisumas yra ankstyvas kognityvinio nuosmukio prognozavimo veiksnys.
• Uoslės lemputė yra pirmasis kvapų „lygintojas“; norepinefrinas iš uoslės lemputės tiksliai derina jo darbą, įskaitant kvapų mokymąsi. Įvesties praradimas → blogesnis signalo ir triukšmo santykis → hiposmija.
• Mikroglijos yra smegenų „imuniniai sodininkai“: paprastai jos apkarpo sinapses ir pašalina nuosėdas. Tačiau jei aksone atsiranda fosfatidilserino (dažniausiai paslėpto membranos viduje), tai tarsi „išmesti“ etiketė – ir tinklo šaka prarandama.

Ką tai reiškia praktiškai – šiandien

• Apsvarstykite uoslės patikros galimybę rizikos grupės žmonėms (šeimos istorija, skundai dėl „trūkstamų kvapų“) ir esant lengvam kognityviniam sutrikimui – tai pigu ir informatyvu.
• Tyrimų protokoluose turėtų būti numatytas uoslės testas ir uoslės lemputės TSPO-PET tyrimas kaip ankstyvieji tinklo pažeidžiamumo žymenys.
• Ankstyvosios stadijos farmakologija turi apimti ne tik amiloidą/tau, bet ir LC↔mikroglijos↔uoslės svogūnėlio ašį – nuo fosfatidilserino atpažinimo receptorių iki fagocitozės reguliatorių.

Apribojimai

• Pelė ≠ žmogus. Pagrindinė mechanika parodyta modelyje; žmonės turi patvirtinančių įrodymų (TSPO-PET, pomirtiniai pjūviai), tačiau priežastinę grandinę reikia įrodyti klinikiniais tyrimais.
• Mažos žmonių kohortos. TSPO-PET buvo atliktas mažoje grupėje; bulbarinio signalo lygio ir uoslės dinamikos ryšys dar nėra išaiškintas.
• Mikroglijos taikinio taikymo sunkumas. Neįmanoma visiškai „išjungti“ fagocitozės – to reikia smegenims. Klausimas slypi tiksliame nustatyme ir teisingoje ligos fazėje.

Išvada

Sergant Alzheimerio liga, „trūkstami kvapai“ gali būti tiesioginė ankstyvo LC norepinefrino skaidulų praradimo uoslės svogūnėlyje, kurį skatina mikroglija, pasekmė; tai atveria duris biožymenų tinklui ir ankstyvai intervencijai, kol dar neįvyko reikšmingas atminties praradimas.

Šaltinis: Meyer C. ir kt. Ankstyvasis Locus Coeruleus noradrenerginių aksonų nykimas sukelia uoslės disfunkciją sergant Alzheimerio liga. „Nature Communications“, 2025 m. rugpjūčio 8 d. Atvira prieiga. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8