Nustatytas baltymas, sukeliantis genetinę uždegiminę ligą

Kelno universiteto CECAD senėjimo tyrimų kompetencijos klasterio dr. Hirotsugu Odos vadovaujama tyrėjų komanda atrado tam tikro baltymų komplekso vaidmenį kai kuriose imuninės disreguliacijos formose. Šis rezultatas gali paskatinti kurti naujus terapinius metodus, skirtus sumažinti autoinfliaciją ir „atkurti“ pacientų, kenčiančių nuo genetinių šio baltymų komplekso disfunkcijos, imuninę sistemą.

Tyrimas „Bialelinis žmogaus SHARPIN funkcijos praradimas sukelia autouždegimą ir imunodeficitą“ buvo paskelbtas žurnale „Nature Immunology“.

Linijinis ubikvitino surinkimo kompleksas (LUBAC), sudarytas iš baltymų HOIP, HOIL-1 ir SHARPIN, jau seniai pripažįstamas dėl savo svarbaus vaidmens palaikant imuninę homeostazę. Ankstesni tyrimai su pelėmis parodė sunkias SHARPIN praradimo pasekmes, dėl kurių dėl per didelio odos ląstelių žūties atsiranda sunkus dermatitas. Tačiau konkrečios SHARPIN trūkumo pasekmės žmonių sveikatai liko neaiškios.

Mokslininkų komanda pirmą kartą pranešė apie du žmones, turinčius SHARPIN trūkumą, kuriems pasireiškė autoinfliacijos ir imunodeficito simptomai, tačiau netikėtai nerodė dermatologinių problemų, kaip tai pasireiškė pelėms.

Atlikus tolesnius tyrimus, nustatyta, kad šiems asmenims būdingas sutrikęs kanoninis NF-κB atsakas – svarbus imuninio atsako kelias. Jie taip pat turėjo padidėjusį jautrumą ląstelių žūčiai, kurią sukelia naviko nekrozės faktoriaus (TNF) superšeimos nariai. Vieno SHARPIN stokojančio paciento gydymas anti-TNF terapija, kuri specifiškai slopina TNF sukeltą ląstelių žūtį, lėmė visišką autoinfliacijos išnykimą ląstelių lygmenyje ir klinikinių požymių nebuvimą.

Tyrimas rodo, kad per didelis ir nekontroliuojamas ląstelių žūtis vaidina lemiamą vaidmenį genetinėse žmogaus uždegiminėse ligose. Odos komanda įtraukė SHARPIN trūkumą kaip naują genetinių žmogaus uždegiminių ligų grupės, kurią jie siūlo pavadinti „įgimtomis ląstelių mirties klaidomis“, narį.

Apsauga nuo imuninės sistemos sutrikimų Tyrimas buvo pradėtas dr. Dano Kastnerio laboratorijoje, esančioje Nacionaliniuose sveikatos institutuose (NIH) Jungtinėse Valstijose. Mokslininkai turėjo galimybę stebėti vieną pacientą, kuriam vaikystėje prasidėjo nepaaiškinami karščiavimo, artrito, kolito ir imunodeficito epizodai.

Gavę informuotą sutikimą, jie atliko paciento ir jo šeimos narių egzomo sekvenavimą ir nustatė, kad pacientas turėjo pražūtingą SHARPIN geno variantą, dėl kurio SHARPIN baltymo kiekis buvo neaptinkamas. Jie taip pat nustatė, kad paciento ląstelės parodė padidėjusį polinkį žūti tiek kultivuojamose ląstelėse, tiek paciento biopsijose.

SHARPIN trūkumas žmonėms sukelia autouždegimą ir kepenų glikogenozę. Šaltinis: „Nature Immunology“ (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Komanda taip pat nustatė, kad limfoidinių germinalinių centrų – specializuotų adenoidų mikrostruktūrų, kurios yra labai svarbios mūsų imuninės sistemos B ląstelių brendimui ir todėl antikūnų gamybai – vystymasis buvo žymiai sulėtėjęs dėl padidėjusios B ląstelių mirties. Šie duomenys paaiškina pacientų imunodeficitą ir pabrėžia svarbų LUBAC vaidmenį palaikant imuninę homeostazę žmonėms.

„Mūsų tyrimas pabrėžia kritinę LUBAC svarbą apsaugant nuo imuninės sistemos sutrikimų. Išsiaiškinę molekulinius mechanizmus, lemiančius LUBAC trūkumą, atveriame kelią naujoms terapinėms strategijoms, skirtoms atkurti imuninę homeostazę“, – teigė Oda, pagrindinė tyrimo autorė.

Jis pridūrė: „Vienas iš pacientų, sergančių SHARPIN trūkumu, daugelį metų buvo prikaustytas prie neįgaliojo vežimėlio, kol mes jį pirmą kartą pamatėme. Jo kulkšnys buvo uždegusios ir vaikščioti buvo per skausminga. Genetinė diagnozė leido mums nustatyti teisingą molekulinį kelią, lemiantį jo ligas.“

Nuo tada, kai pacientas pradėjo gydytis anti-TNF vaistais, beveik septynerius metus jis nejautė jokių simptomų. „Kaip klinikinis gydytojas ir mokslininkas, džiaugiuosi turėdamas galimybę savo tyrimais teigiamai paveikti vieno paciento gyvenimą“, – padarė išvadą Oda.