Nustatytas baltymas, atsakingas už genetinę uždegiminę ligą

Tyrėjų komanda, vadovaujama dr. Hirotsugu Odos iš Kelno universiteto CECAD senėjimo tyrimų kompetencijos grupės, atrado specifinio baltymų komplekso vaidmenį kai kurioms imuninės sistemos disreguliacijos formoms. Dėl šio rezultato gali būti sukurti nauji gydymo metodai, kuriais siekiama sumažinti autoinfliaciją ir „atstatyti“ pacientų, kenčiančių nuo genetinės šio baltymų komplekso disfunkcijos, imuninę sistemą.

Tyrimas „Bialelinis žmogaus SHARPIN funkcijos praradimas sukelia autouždegimą ir imunodeficitą“ buvo paskelbtas Nature Immunology.

Linijinis ubikvitino surinkimo kompleksas (LUBAC), sudarytas iš baltymų HOIP, HOIL-1 ir SHARPIN, jau seniai pripažintas dėl savo kritinio vaidmens palaikant imuninę homeostazę. Ankstesni tyrimai su pelėmis parodė sunkias SHARPIN praradimo pasekmes, dėl kurių atsirado sunkus dermatitas dėl pernelyg didelės odos ląstelių mirties. Tačiau konkrečios SHARPIN trūkumo pasekmės žmonių sveikatai iki šiol liko neaiškios.

Tyrimų grupė pirmą kartą praneša apie du žmones, turinčius SHARPIN trūkumą, kuriems pasireiškia autoinfliacijos ir imunodeficito simptomai, tačiau netikėtai nepasireiškia dermatologinių problemų, kaip pastebėta pelėms.

Atlikus tolesnius tyrimus, nustatyta, kad šiems asmenims sutrikęs kanoninis NF-κB atsakas, kuris yra svarbus imuniniam atsakui. Jie taip pat padidino jautrumą ląstelių mirčiai, kurią sukėlė naviko nekrozės faktoriaus (TNF) superšeimos nariai. Gydant vieną iš pacientų, kuriems buvo SHARPIN trūkumas, anti-TNF terapija, kuri specifiškai slopina TNF sukeltą ląstelių mirtį, visiškai pašalino autoinfliaciją ląstelių lygiu ir klinikinį vaizdą.

Tyrimai rodo, kad per didelė ir nekontroliuojama ląstelių mirtis atlieka svarbų vaidmenį žmogaus genetinėse uždegiminėse ligose. Oda komanda įtraukė SHARPIN trūkumą kaip naują genetinių žmogaus uždegiminių ligų grupės narį, kurį jie siūlo vadinti „įgimtomis ląstelių mirties klaidomis“.

Apsauga nuo imuninės sistemos disreguliacijos Tyrimas buvo pradėtas JAV Nacionalinio sveikatos instituto (NIH) daktaro Dano Kastnerio laboratorijoje. Ten mokslininkai galėjo stebėti vieną pacientą, kuriam vaikystėje prasidėjo nepaaiškinami karščiavimo, artrito, kolito ir imunodeficito epizodai.

Gavę informuotą sutikimą, jie atliko paciento ir jo šeimos egzomų seką ir išsiaiškino, kad pacientas turi žalingą genetinį SHARPIN geno variantą, dėl kurio SHARPIN baltymo kiekis buvo neaptinkamas. Jie taip pat nustatė, kad pacientų ląstelės labiau linkusios mirti tiek kultivuojamose ląstelėse, tiek paciento biopsijose.

SHARPIN trūkumas žmonėms sukelia autouždegimą ir kepenų glikogenozę. Šaltinis: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Komanda taip pat nustatė, kad limfoidinių gemalų centrų – specializuotų adenoidų mikrostruktūrų, kurios yra labai svarbios mūsų imuninės sistemos B ląstelių brendimui, taigi ir antikūnų gamybai – vystymasis gerokai sumažėjo dėl padidėjusios B ląstelių mirties. Šie rezultatai paaiškina pacientų imunodeficitą ir pabrėžia svarbų LUBAC vaidmenį palaikant žmonių imuninę homeostazę.

Mūsų tyrimas pabrėžia esminę LUBAC svarbą apsaugant nuo imuninės sistemos sutrikimo. Išsiaiškindami molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas LUBAC trūkumas, atveriame kelią naujoms terapinėms strategijoms, kuriomis siekiama atkurti imuninę homeostazę“, – sakė tyrimo vadovas Oda.

Jis pridūrė: „Vienas iš pacientų, turinčių SHARPIN trūkumą, daugelį metų buvo priklausomas nuo invalido vežimėlio, kol pirmą kartą jį pamatėme. Jam skaudėjo kulkšnis ir vaikščioti buvo per skausminga. Genetinė diagnozė leido mums nustatyti teisingą molekulinį kelią, pagrindžiantį jo sąlygas.“

Nuo tada, kai pacientas pradėjo gydytis nuo TNF, jis beveik septynerius metus neturėjo jokių simptomų. „Kaip gydytoja ir mokslininkė džiaugiuosi, kad turėjau galimybę daryti teigiamą poveikį vieno paciento gyvenimui per mūsų tyrimus“, – padarė išvadą Oda.