Pirmasis klinikinis tyrimas rodo CAR T terapijos saugumą ir veiksmingumą sergant prostatos vėžiu

Šiuo metu prostatos vėžį gydyti imunoterapija yra sunku. Tačiau pirmojo pasaulyje I fazės klinikinio tyrimo, kurio metu buvo naudojama chimerinė antigeno receptorių (CAR) T ląstelių terapija, kurią sukūrė „City of Hope®“, vienos didžiausių vėžio tyrimų ir gydymo organizacijų Jungtinėse Valstijose, tyrėjai, rezultatai rodo, kad prostatos vėžiu sergančius pacientus galima saugiai gydyti ląsteline imunoterapija, pasižyminčia daug žadamu terapiniu aktyvumu, teigiama šiandien žurnale „Nature Medicine“ paskelbtame I fazės tyrime.

Tyrimo metu 14 pacientų, sergančių metastazavusiu kastracijai atspariu prostatos vėžiu (mCRPC), kurio prostatos kamieninių ląstelių antigenas (PSCA) išplito už prostatos ribų ir nebereaguoja į hormoninį gydymą, buvo gydomi CAR T ląstelių terapija. Jungtinėse Valstijose kasmet miršta daugiau nei 34 000 vyrų, sergančių šio tipo prostatos vėžiu.

Saulis Preismanas, daktaras, Hope miesto hematologijos ir hematopoetinių ląstelių transplantacijos katedros docentas, ir jo kolegos sukūrė CAR T ląsteles, kurios veikia baltymą, vadinamą prostatos kamieninių ląstelių antigenu (PSCA), kurio, kaip nustatyta, labai daug ekspresuoja prostatos vėžiu sergantys pacientai. Gydymo metu iš kraujotakos buvo paimtos paciento imuninės ląstelės, vadinamos T ląstelėmis, ir laboratorijoje jos buvo perprogramuotos naudojant CAR, kad atpažintų ir atakuotų vėžio ląstelių paviršiuje esantį PSCA baltymą. Tada CAR T ląstelės buvo suleistos atgal į pacientą, kad būtų sunaikintos vėžio ląstelės.

Prostatos vėžys vadinamas imunine dykuma – naviko ūką sunku gydyti imunoterapija, nes į naviko vidų patenka nedaug T ląstelių. Norint tai įveikti, reikia kažko tikrai galingo. Mūsų tyrimas rodo, kad „City of Hope“ taikoma CAR T ląstelių terapija prostatos vėžiui gydyti gali būti žingsnis siekiant šio tikslo.

Tanya Dorff, MD, PhD, yra Hope miesto Urogenitalinių ligų programos skyriaus direktorė ir Medicininės onkologijos ir terapinių tyrimų katedros profesorė.

„Pagrindinis mūsų tyrimo rezultatas yra tas, kad į PSCA nukreiptos CAR T ląstelės yra saugios ir veiksmingos prieš mCRPC“, – pridūrė Pricemanas. „Tai atveria galimybę toliau plėtoti šio tipo ląstelinę imunoterapiją tiems pacientams, kurie šiuo metu neturi kitų veiksmingų gydymo būdų.“

Tyrimo tikslai buvo ištirti gydymo saugumą ir dozę ribojantį toksiškumą, taip pat gauti preliminarius duomenis apie gydymo veiksmingumą pacientams.

Tyrimo rezultatas: pacientams buvo suleista viena 100 milijonų CAR T ląstelių infuzija be ankstesnės limfodeplecijos chemoterapijos, kuri įprastai naudojama kraujo ligoms gydyti, siekiant padidinti CAR T ląstelių gydymo veiksmingumą. Kadangi tai buvo pirmasis klinikinis CAR T ląstelių tyrimas, buvo svarbu įvertinti vien CAR T ląstelių saugumą pacientams. Taikant tokią pačią CAR T ląstelių dozę ir limfodepleciją, pasireiškė dozę ribojanti toksiškumo komplikacija – cistitas arba šlapimo pūslės dirginimas. Dorff paaiškino, kad PSCA taip pat yra šlapimo pūslėje, todėl CAR T ląstelės greičiausiai atakavo šlapimo pūslės ląsteles, sukeldamos uždegimą. Tada tyrėjai į tyrimą įtraukė naują grupę su sumažėjusia limfodeplecija, kuri sušvelnino šį toksiškumą. Keturiems iš 14 pacientų sumažėjo PSA lygis, kuris yra nuoseklus ligos progresavimo žymuo prostatos vėžiu sergantiems pacientams, įskaitant vieną pacientą, kuriam sumažėjimas buvo reikšmingas. Vaizduose matyti gydymo atsakas gydytų pacientų pogrupyje. Penki iš 14 pacientų pasireiškė lengvas arba vidutinio sunkumo citokinų išsiskyrimo sindromas, kurį gali sukelti didelis ir greitas citokinų išsiskyrimas į kraują iš imuninių ląstelių ir kuris yra dažnas šalutinis poveikis po gydymo CAR T ląstelėmis. CRS yra gydomas šalutinis poveikis. CAR T ląstelių kiekis neišliko aukštas ilgiau nei 28 dienų stebėjimo laikotarpis, todėl gydymo veiksmingumas buvo ribotas. Tai yra dažna problema, susijusi su CAR T ląstelių naudojimu gydant solidinius navikus, kurią tyrėjai planuoja spręsti tolesniame tyrime Hope mieste, naudodami terapiją, kuri jau yra prieinama tyrimui. Vienas pacientas, kuris jau buvo taikytas keliuose ankstesniuose gydymuose, teigiamai reagavo į CAR T ląstelių terapiją. Jo PSA lygis sumažėjo 95 %, o vėžys jo kauluose ir minkštuosiuose audiniuose taip pat sumažėjo. Šį teigiamą poveikį jis patyrė maždaug aštuonis mėnesius.

„Paciento rezultatai buvo labai padrąsinantys, ir mes esame labai dėkingi jam už dalyvavimą mūsų tyrime, taip pat kitiems pacientams ir jų šeimoms“, – sakė Dorffas. „Norime tęsti šią terapiją ir didinti CAR T ląstelių skaičių, taip pat toliau atidžiai stebėti visas sveikatos problemas, nes manome, kad tai gali pagerinti gydymo veiksmingumą.“

1b fazės klinikiniame tyrime, kurio metu PSCA CAR T ląstelių terapija derinama su spindulinės terapijos metodu, siekiant sustiprinti priešnavikinį aktyvumą, siekiama įtraukti iki 24 pacientų.

„City of Hope“, pripažinta CAR T ląstelių terapijos lyderė, nuo 1990-ųjų pabaigos, kai pradėjo savo CAR T ląstelių terapijos programą, gydė beveik 1500 pacientų. Įstaiga ir toliau vykdo vieną plačiausių CAR T ląstelių terapijos klinikinių tyrimų programų pasaulyje, šiuo metu vykdant beveik 70 CAR T ląstelių klinikinių tyrimų, įskaitant 13 skirtingų tipų solidinių navikų. Tyrimuose naudojami „City of Hope“ sukurti gydymo būdai ir pramonės produktai. Neseniai žurnale „Nature Medicine“ paskelbtame tyrime pristatyta „City of Hope“ CAR T ląstelių terapija smegenų navikams gydyti.