Priešvėžinė vakcina nuo KRAS „suskaidymo“: pirmieji padrąsinantys rezultatai gydant kasos ir gaubtinės žarnos vėžį

Galutiniai I fazės AMPLIFY-201 tyrimo rezultatai paskelbti žurnale „Nature Medicine“: „standartinė“ amfifilinė vakcina ELI-002 2P, nukreipta prieš KRAS mutacijas (G12D ir G12R) ir tiesiogiai į limfmazgius patenkanti per albuminą, sukėlė stiprų ir ilgalaikį T ląstelių atsaką pacientams, sergantiems kasos ir kolorektaliniu vėžiu, kuriems po vietinio gydymo liko minimalus likutinis ligos progresavimas. Imuninio atsako stiprumas koreliavo su klinikiniais rezultatais: pacientams, kuriems nustatytas „stiprus“ T atsakas, vidutinė išgyvenamumas be radiologinio atkryčio ir bendras išgyvenamumas nebuvo pasiekti, o pacientams, kuriems nustatytas „mažas“ atsakas, jis buvo atitinkamai 3,02 mėnesio ir 15,98 mėnesio. Naujų saugumo signalų nenustatyta.

Fonas

• Didelis nepatenkintas poreikis. Po „radikalaus“ gydymo kasos vėžys (KASVVV) atsinaujina labai dažnai: kai kuriose serijose ≈60–80 % pacientų per pirmuosius 1–2 metus patiria atkrytį. Daugeliu atvejų atkrytį ctDNR-MRD tyrimu galima nustatyti anksčiau nei vaizdiniais tyrimais – teigiama ctDNR būsena nuosekliai prognozuoja greitą ligos atkrytį ir blogesnį išgyvenamumą.
• Kodėl KRAS? KRAS mutacijos, sukeliančios naviko naviko vystymąsi, yra >85–90 % PDAC ir maždaug ~50 % kolorektalinio vėžio atvejų; PDAC potipiuose dažniausiai pasitaiko G12D (~40–45 %) ir G12R (~10–17 %). Tai reiškia, kad imuninio atsako nukreipimas į šiuos „viešuosius“ neoantigenus gali apimti didelę pacientų dalį.
• Kuo vakcina skiriasi nuo „KRAS tablečių“? KRAS G12C inhibitoriai veikia tik retą PDAC dalį (~1–2 %), o G12D/G12R atveju cheminiai inhibitoriai vis dar yra ankstyvųjų tyrimų stadijoje (pvz., MRTX1133). Todėl vakcinos strategija – skatinti T ląsteles atpažinti dažniausiai pasitaikančius KRAS variantus – atrodo praktiška PDAC/CRC atveju.
• Taikymo langas yra „minimali likusi liga “. Logika yra ta, kad kai naviko nebematoma, bet ctDNR / biožymenys rodo ligos pėdsakus, imuninei sistemai lengviau „gauti“ mikroskopinius pažeidimus. Štai kodėl AMPLIFY-201 tyrime buvo įtraukti MRD+ pacientai po vietinio gydymo.
• Pristatymas į limfmazgius „albumino lifto“ būdu. ELI-002 vakcinoje KRAS peptido antigenai (G12D/R) ir CpG-7909 adjuvantas yra amfifiliniai: lipidų „uodegos“ prilimpa prie albumino ir „pristato“ kompleksą į limfmazgius, kur susidaro stipresnis T atsakas nei įprastose peptidinėse vakcinose. Ši platforma („albumino pakėlimas“) buvo patvirtinta ikiklinikiniais tyrimais ir ankstyvosiose stadijose.
• Kodėl „standartinės“, o ne personalizuotos? Personalizuotos mRNR vakcinos nuo PDAC jau parodė imunogeniškumą, tačiau jas reikia gaminti individualiai iš paciento ir skirti laiko. ELI-002 naudoja jau paruoštus „viešus“ KRAS epitopus, todėl gali būti lengviau ir greičiau jas plėsti – tai svarbus adjuvantinės terapijos privalumas.
• Kokia dabar klinikos padėtis? Žurnalo„Nature Medicine“ 1 fazės AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) tyrimas parodė aukštą T atsaką ir jo ryšį su pacientų, sergančių PDAC/CRC, rezultatais po vietinio gydymo. Šiuo metu vyksta 1/2 fazės AMPLIFY-7P (išplėstinė versija su 7 peptidais), taikant atsitiktinės atrankos ir stebėjimo metodą.

Kas yra ši vakcina ir kaip ji veikia?

ELI-002 2P yra amfifiliniai peptidiniai antigenai prieš mutantą KRAS (G12D, G12R) + amfifilinį adjuvantą CpG-7909. Molekulės turi „prisiūtas“ lipidų uodegėles, kurios jungiasi prie albumino ir perneša kompleksą iš injekcijos vietos į limfmazgius, kur antigeną gaudo dendritinės ląstelės – taip susidaro stipresnis CD4⁺/CD8⁺ atsakas nei vartojant įprastas peptidines vakcinas. KRAS yra patogus taikinys: vairuotojo mutacijos pasitaiko ≈93 % PDAC ir ≈50 % CRC, jas atpažįsta daugelis HLA alelių ir jos retai „prarandamos“ naviko evoliucijos metu.

Dizainas AMPLIFY-201

Tyrime dalyvavo 25 pacientai (20 PDAC, 5 CRC) po radikalaus vietinio gydymo, kuriems vaizduose nebuvo naviko požymių, tačiau išliko minimalus liekamasis ligos laipsnis (MRD⁺) – remiantis ctDNR ir (arba) naviko žymenimis (CA19-9, CEA). Vakcina buvo skiriama kaip monoterapija. Duomenų rinkimo dieną (2024 m. rugsėjo 24 d.) vidutinė stebėjimo trukmė buvo 19,7 mėnesio; protokolo vizitai buvo baigti 2024 m. rugpjūčio mėn.

Pagrindiniai rezultatai

• Imunogeniškumas. 84 % (21 iš 25) pacientų pasireiškė mKRAS specifinis T ląstelių atsakas; 100 % pacientų reagavo į dvi didžiausias adjuvanto dozes. 71 % sukėlė ir CD4⁺, ir CD8⁺ atsaką; daugumai pasireiškė citotoksinis profilis (granzimas B, perforinas) ir atmintis.
• „Efektyvaus“ atsako slenkstis. ROC analizė nustatė 9,17 karto padidėjusį T atsaką (palyginti su pradiniu lygiu). Pacientams, viršijusiems slenkstį, mediana radiologinio išgyvenamumo be recidyvo nebuvo pasiekta, palyginti su 3,02 mėnesio „žemiau slenksčio“ (HR 0,12; p = 0,0002); mediana bendro išgyvenamumo nebuvo pasiekta, palyginti su 15,98 mėnesio (HR 0,23; p = 0,0099).
• Antigeno „plitimas“. 67 % atvejų pastebėtas antigeno plitimas – T ląstelių atsiradimas prieš atskirus naviko antigenus, kurie nebuvo įtraukti į vakciną. Tai ženklas, kad pirminė ataka prieš KRAS „sukėlė“ platesnį priešnavikinį imunitetą.
• Saugumas: Ilgalaikio stebėjimo metu naujų toksiškumo signalų nenustatyta.

Kodėl tai svarbu?

Kasos vėžys ir kai kurie kolorektaliniai navikai su KRAS mutacijomis silpnai reaguoja į imunoterapiją ir dažnai atsinaujina net po „radikalaus“ gydymo. Čia parodyta reali MRD⁺ pacientų palaikomosios terapijos strategija: standartizuota vakcina, kuriai nereikia ilgo gamybos laiko, kuri aiškiai patenka į limfmazgius ir turi naudingą biožymenį (T atsako amplitudė ≥9,17×). Tai skiria ELI-002 nuo personalizuotų neoantigeninių vakcinų, kurios yra veiksmingos, bet sunkiai pagaminamos.

Ko tai neįrodo (apribojimai)

Tai nedidelis, neatsitiktinių imčių I fazės tyrimas; kai kuriems pacientams, padidėjus biožymenų kiekiui, buvo taikomas tolesnis gydymas, o tai galėjo turėti įtakos gydymo rezultatams. Ryšys tarp stipraus T atsako ir klinikinės naudos yra įtikinamas, tačiau reikalingi atsitiktinių imčių II/III fazės tyrimai, įskaitant derinį su chemoterapija/imunoterapija ir kitų KRAS variantų tyrimus.

Kas toliau?

Autoriai pabrėžia ankstyvos intervencijos potencialą MRD lange ir derinių (pvz., kontrolinių taškų) testavimą, ypač atsižvelgiant į tai, kad kai kuriems pacientams, kuriems po vakcinacijos nebuvo radiologinio atkryčio, buvo taikomas tolesnis gydymas. Šiuo metu vykdoma tolesnė klinikinė programa (NCT04853017). Tuo pačiu metu nepriklausomi ekspertai paragino atidžiai interpretuoti 1 fazės rezultatus ir laukti atsitiktinių imčių patvirtinimo.

Šaltinis: „Nature Medicine“, 2025 m. rugpjūčio 11 d. – Limfmazgius veikianti, mKRAS specifinė amfifilinė vakcina nuo kasos ir kolorektalinio vėžio: 1 fazės AMPLIFY-201 tyrimo galutiniai rezultatai.