RSPO2: naujas metastazavusio prostatos vėžio „variklis“

Naujas tyrimas parodė, kad RSPO2 geno pokyčiai pasireiškia reikšmingai daliai pacientų, sergančių metastazavusiu prostatos vėžiu, ir yra susiję su agresyvesne ligos eiga. RSPO2 sustiprina epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT) programas, yra susijęs su „nuo androgenų nepriklausomais“ potipiais ir gali paskatinti naviką atsispirti hormonų terapijai. Tyrimas buvo paskelbtas žurnale „ Oncotarget “ ;.

Fonas

• Kodėl vėl Wnt signalizacija. Wnt/β-katenino signalizacijos kelias yra vienas iš pagrindinių naviko plastiškumo, migracijos ir atsparumo vaistams veiksnių. R-spondinų šeimos baltymai (RSPO1–4) sustiprina Wnt signalą per LGR4/5/6 receptorius, slopindami E3 ligazes RNF43/ZNRF3 ir taip „išsaugodami“ Wnt receptorius ant membranos; aprašyta, kad RSPO turi ir nuo LGR priklausomus, ir alternatyvius signalo stiprinimo mechanizmus. Tai daro RSPO perspektyviais onkogeniniais moduliatoriais.
• Prostatoje „pagrindinės Wnt“ mutacijos yra retos, o tai rodo, kad veikia aplinkkelio keliai. Tiesioginės CTNNB1 (β-katenino) mutacijos prostatos vėžyje istoriškai buvo aptinkamos tik ~5 % navikų; APC pokyčiai taip pat nėra dominuojantys. Todėl domimasi Wnt „papildomais elementais“, tokiais kaip RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3, kurie gali aktyvuoti kelią be klasikinių mutacijų.
• Klinikinis kontekstas: vengti priklausomybės nuo androgenų. Dabartinė terapija pagrįsta androgenų receptorių (AR) blokada, tačiau kai kurie navikai, veikiami gydymo spaudimo, pasikeičia į AR nepriklausomus fenotipus (įskaitant dvigubai neigiamą prostatos vėžį, DNPC). DNPC būdingi pokyčiai link Wnt/β-katenino, HGF/MET ir FGF/MAPK – tai susiję su metastazėmis ir atsparumu.
• Kodėl RSPO2 yra taikikliuke: Naujos didelių metastazavusio prostatos vėžio kohortų analizės tiesiogiai palygino RSPO šeimą. Pasirodo, RSPO2 pakitimai yra dažnesni nei kitų RSPO ir kai kurių Wnt mazgų, be to, jie yra susiję su agresyvesne eiga, todėl RSPO2 yra potencialus progresavimo veiksnys. Šie rezultatai aprašyti originaliame „Oncotarget“ straipsnyje ir aprašyti „News-Medical“.
• Terapinės implikacijos ir šios srities apribojimai. Wnt/RSPO taikinio idėja atrodo patraukli (pvz., PORCN inhibitoriai, tokie kaip WNT974/LGK974, arba antikūnai prieš Frizzled), tačiau klinikinius tyrimus dažnai ribojo toksiškumas (įskaitant kaulų pažeidimus) ir siauras terapinis langas – tai verčia mus ieškoti daugiau „taškinių“ mazgų, tokių kaip RSPO2.
• Pagrindinis vaistų kūrimo pagrindas. Naujausi LGR4–RSPO2–ZNRF3 struktūriniai tyrimai rodo, kaip šie kompleksai pertvarko konformacijas ir suaktyvina Wnt signalizaciją, suteikdami molekulinių užuominų antikūnų / inhibitorių prieš RSPO modulį kūrimui.

Ką jie padarė?

Mokslininkai išanalizavo dideles pirminio ir metastazavusio prostatos vėžio genomines kohortas (įskaitant SU2C-2019) ir palygino keturis R-spondinų šeimos narius (RSPO1/2/3/4) su pagrindiniais Wnt/β-katenino signalo perdavimo kelio komponentais (APC, CTNNB1). Tada jie ištyrė RSPO2 poveikį laboratoriniuose modeliuose: signalizacijos kelių raišką, proliferaciją, EMT žymenų genus, taip pat RSPO2 baltymo struktūrinius skirtumus nuo kitų R-spondinų.

Pagrindiniai rezultatai

• RSPO2 yra dažniausiai pakitęs šeimos narys. Sergant metastazavusiu prostatos vėžiu, RSPO2 amplifikacija nustatyta maždaug 22 % SU2C pacientų, tai yra didesnis dažnis nei CTNNB1 pakitimų dažnis ir panašus / didesnis nei APC. Apskritai, iš 16 duomenų rinkinių RSPO2 yra dažniausiai pakitęs šeimos narys.
• Blogesnis išgyvenamumas ir „piktybiniai“ požymiai. RSPO2 amplifikacijos nešiotojai turėjo nepalankesnius parametrus (išgyvenamumas be ligos progresavimo), didesnį TMB ir aneuploidiją; RSPO2 amplifikacija buvo dažnesnė metastazėse nei pirminiuose navikuose.
• Suaktyvinamas „migracijos režimas“. Ląstelių modeliuose RSPO2 perteklinė raiška sustiprino EMT kelią ir transkripcijos faktorius ZEB1/ZEB2/TWIST1; šis poveikis nebuvo pastebėtas esant CTNNB1 perteklinei raiškai tomis pačiomis sąlygomis.
• Poslinkis nuo AR priklausomybės. Remiantis transkriptominiais duomenimis, RSPO2 neigiamai koreliavo su androgenų receptorių (AR) aktyvumu ir AR potipių žymenimis ir, atvirkščiai, teigiamai koreliavo su signalizacija ir veiksniais, būdingais „dvigubai neigiamam“ potipiui (DNPC), kuris nepriklauso nuo AR ir dažnai yra susijęs su atsparumu gydymui.

Kodėl tai svarbu?

Metastazavusio prostatos vėžio terapija dešimtmečius buvo kuriama remiantis androgenų receptorių blokada. Tačiau kai kuriems navikams išsivysto nuo AR nepriklausomas elgesys (įskaitant DNPC), kur pagrindinį vaidmenį atlieka alternatyvūs signalo perdavimo keliai (FGF/MAPK, Wnt ir kt.) – tai atvejai, kai standartiniai antiandrogenai reaguoja blogiau. Naujame darbe RSPO2 į galimų šio pokyčio veiksnių sąrašą įtrauktas ir paaiškinama, kodėl kai kuriems pacientams liga tampa labiau migruojanti ir atspari terapijai.

Trumpas kontekstas: kas yra RSPO

R-spondino baltymai (RSPO1–4) yra išskiriami Wnt signalo perdavimo kelio moduliatoriai: per LGR4/5/6 receptorius ir ZNRF3/RNF43 ligazes jie padidina Wnt receptorių prieinamumą membranoje ir taip sustiprina β-katenino signalizaciją. RSPO2/RSPO3 laikomi aktyviausiais ir gali veikti net už klasikinio LGR priklausomo mechanizmo ribų. Onkologijoje RSPO pertvarkymai ir pernelyg didelė raiška aprašyti keliuose navikų tipuose.

Ką tai gali duoti pacientams?

• Naujas taikinys. RSPO2 yra sekretuojamas baltymas; autoriai aiškiai teigia, kad blokuojantys antikūnai ar panašūs vaistai yra potencialiai naudingi slopinant nuo RSPO2 priklausomus navikus ir gali papildyti / pakeisti Wnt taikinio taikymo metodus, kurie vis dar yra riboti.
• Stratifikacijos biožymuo. RSPO2 amplifikacija / perkrova gali padėti nustatyti pacientus, kuriems gresia nuo AR nepriklausoma eiga, ir kuriems anksčiau reikėtų apsvarstyti alternatyvius derinius bei atidžiau stebėti. Tam reikalingas klinikinis patvirtinimas.

Apribojimai

Tai daugiausia asociacijų analizė didelėse kohortose ir in vitro eksperimentai. Darbas dar turi būti išbandytas kliniškai: kiek RSPO2 slopinimas iš tikrųjų pagerina išgyvenamumą ir kaip saugiai paveikti šį mazgą žmonėms.

Šaltiniai: „Oncotarget“ pagrindinis straipsnis (paskelbtas 2025 m. liepos 25 d.) ir naujienų straipsnis (2025 m. rugpjūčio 11 d.); RSPO vaidmens onkologijoje apžvalga; medžiaga apie AR nepriklausomo / DNPC prostatos vėžio potipį. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758