Statinai nuo kolorektalinio vėžio: kaip „cholesterolio“ vaistai slopina Wnt/β-katenino kelią ir mažina navikus

Tyrėjai parodė, kad įprasti statinai (daugiausia simvastatinas) slopina pagrindinį onkogeninį Wnt/β-katenino kelią kolorektalinio vėžio modeliuose, pakeičia SATB1/SATB2 baltymų pusiausvyrą link mažiau agresyvaus fenotipo ir sumažina naviko masę pelėms be pastebimo šalutinio poveikio. Darbas buvo paskelbtas žurnale „Oncotarget“.

Fonas

• Kodėl taikinys yra Wnt/β-katenino kelias. Didžiajai daugumai KRV būdingas Wnt signalizacijos aktyvavimas; daugiau nei ~80 % atvejų mutacijos aptinkamos APC, rečiau – CTNNB1 ir kituose. Būtent Wnt sukelia adenomatozę ir skatina piktybinių navikų augimą, tačiau tiesioginis jo blokavimas dažnai sukelia toksinį poveikį.
• Tiesioginių Wnt inhibitorių problema: ikiklinikinių ir ankstyvųjų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad PORCN inhibitorių klasės vaistai (pvz., WNT974/LGK974) sukelia kaulų retėjimą, o tai yra viena iš ilgalaikio gydymo kliūčių. Tai skatina ieškoti švelnesnių, „netiesioginių“ Wnt nutildymo būdų.
• Kodėl statinai – perpozicionavimo logika. Statinai blokuoja mevalonato kelią (HMG-CoA reduktazę) ir taip sumažina izoprenoidų, reikalingų Ras/Rho prenilinacijai ir daugeliui onkogeninių kaskadų, sintezę; sukaupta daug duomenų apie statinų „antionkogeninį“ poveikį ląstelėms ir gyvūnams. Tačiau klinikinės bendros vėžio rizikos metaanalizės duoda dviprasmiškus rezultatus – reikėjo atlikti papildomus mechanistinius tyrimus.
• Ryšys su „specialiais“ chromatino reguliatoriais. KRV atveju SATB1 ir SATB2 baltymai elgiasi priešingai: SATB1 yra susijęs su invazija ir blogesne prognoze, o SATB2 – su palankesne eiga ir tarnauja kaip diagnostinis/prognozinis žymuo. Tuo pačiu metu SATB1 funkciškai susikerta su β-kateninu, sudarydamas „maitinamąją“ transkripcijos kilpą. Dėl to Wnt ↔ SATB1/SATB2 ašis yra patraukli intervencijai.
• Ką tiksliai prideda šis straipsnis? Autoriai ląstelėse, 3D sferoiduose ir pelėse parodė, kad statinai sumažina pagrindinių Wnt signalo perdavimo kelio baltymų (įskaitant β-kateniną) kiekį, tuo pačiu slopindami SATB1 ir pakeisdami fenotipą į mažiau agresyvų; poveikis yra grįžtamas pridedant mevalonato, o tai rodo priežastinį mevalonato signalo perdavimo kelio vaidmenį. Šis „netiesioginis“ anti-Wnt mechanizmas yra būtent tai, ko reikia, atsižvelgiant į tiesioginių Wnt inhibitorių apribojimus.

Ką jie padarė?

Indijos mokslininkų komanda atliko „multi-omic“ statinų poveikio kolorektalinio vėžio (CRC) modelyje analizę: lipidomika + transkriptomika + proteomika ląstelių linijose (HCT15, HCT116, HT29), 3D sferoiduose ir in vivo eksperimentuose su pelėmis. Svarbiausias tyrimo objektas yra poveikis Wnt/β-katenino signalo perdavimo keliui ir susijusiems chromatino reguliatoriams SATB1/SATB2. Ląstelių tyrimams daugiausia buvo naudojamas simvastatinas (paprastai 10 μM), o gyvūnų eksperimentams – simvastatinas ir rosuvastatinas.

Pagrindiniai rezultatai

• Wnt signalizacija baltymų lygmenyje yra nutildyta. RNR sekvenavimas beveik nerodo reikšmingų Wnt pagrindinių genų pokyčių, tačiau proteomika rodo β-katenino, YAP, AXIN2, TCF4 ir kitų dalyvių lygių sumažėjimą, o „namų tvarkymo“ baltymai (aktinas, GAPDH) nepakito. Tai rodo signalo perdavimo po transkripcijos slopinimą.
• SATB1 sumažėjo, SATB2 padidėjo / reikšmingų pokyčių nėra. Imunoblotai rodo onkogeninio SATB1 sumažėjimą ir SATB2 didėjimo tendenciją, atitinkančią „poslinkį“ iš mezenchiminės į epitelinę būseną (EMT → MET) 3D sferoiduose.
• Poveikis išties „panašus į statinų“. Pridėjus mevalonato (apeinant HMG-CoA reduktazės blokadą), atkuriamas β-katenino ir SATB1 kiekis – tai aiškus požymis, kad pagrindinis poveikis vyksta per mevalonato kelią.
• Gyvuose modeliuose navikų sumažėja. NOD-SCID pelėms, kurioms po oda buvo sušvirkštos CRC ląstelės, gydymas simvastatinu arba rozuvastatinu reikšmingai sumažino naviko naštą; tuo pačiu metu navikuose sumažėjo SATB1. Autoriai atkreipia dėmesį į reikšmingų nepageidaujamų reiškinių nebuvimą.

Kodėl tai svarbu?

Wnt/β-katenino signalizacijos kelias yra adenomų ir KRV progresavimo „uždegimo“ veiksnys, tačiau tiesioginiai šio kelio šerdies inhibitoriai yra toksiški / sunkiai įgyvendinami. Statinai, jau žinomi ir pigūs vaistai, yra potencialūs kandidatai perkelti šią sritį: jie netiesiogiai veikia Wnt, mažina SATB1 (susijusį su prasta prognoze) ir kartu sudaro priešnavikinį fenotipą. Tai sutampa su žurnalo pranešimo spaudai tezėmis apie statinų, kaip esamos terapijos ir, potencialiai, pirminės / antrinės prevencijos strategijų rizikos grupėse, potencialą.

Svarbios detalės ir įspėjimai

• Tai vis dar ikiklinikiniai tyrimai. Kalbame apie ląstelių modelius ir peles; dar per anksti taikyti išvadas pacientams. Reikalingi atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai su surogatiniais ir „kietaisiais“ rezultatais.
• Dozavimas ir farmakologija. Straipsnyje aptariama, kad 10 μM ir 40 mg/kg (simvastatino) dozių palyginimas in vitro ir in vivo nėra tiesiogiai perduodamas: kepenų metabolizmas, pasiskirstymas ir prisijungimas prie baltymų sumažina prieinamą koncentraciją. Į tai svarbu atsižvelgti prieš klinikinį pritaikymą.
• Ne visi statinai yra vienodi? Parodytas simvastatino ir rozuvastatino poveikis; galimi skirtumai klasės viduje (lipofilumas, audinių prasiskverbimas). Tai atskira užduotis būsimiems tyrimams.

Kas toliau?

Autoriai siūlo tirti statinų derinius su chemoterapija / tiksline terapija KRV atveju, patvirtinti SATB1 / SATB2 kaip atsako žymenis ir ištirti, ar „anti-Wnt“ poveikis išlieka pacientams, turintiems skirtingus mutacijų profilius (APC, CTNNB1 ir kt.). Jei signalai bus patvirtinti, onkologai turės prieinamą įrankį standartiniams gydymo režimams tobulinti.

Šaltinis: Tripathi S. ir kt. Statinai pasižymi priešnavikiniu poveikiu moduliuodami Wnt/β-katenino signalizaciją gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atveju. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755