LM11A-31 vaistas sulėtino Alzheimerio ligos progresavimą

Neseniai žurnale „Nature Medicine“ paskelbtame tyrime mokslininkai atliko atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą 2a fazės tyrimą, siekdami ištirti LM11A-31 saugumą ir veiksmingumą gydant Alzheimerio ligą (AL), moduliuojant p75 neurotrofino receptorių (p75NTR).

Vėlyvoji AD yra dažniausia demencijos forma, kuriai būdingas sinapsių nepakankamumas, degeneracija ir nervinių ląstelių netekimas. Nors du pagrindiniai vaistai, skirti AD gydymui, yra nukreipti prieš nenormalių amiloido-β arba tau baltymų kaupimąsi, jie sprendžia tik dalį patofiziologijos. Kitas metodas apima receptorių ir signalizacijos tinklų, kurie veikia pagrindinius biologinius kelius, nukreipimą. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad p75NTR moduliavimas nauja maža chemine molekule LM11A-31 sumažina amiloido ir nenormalaus tau sukeltą sinapsių netekimą.

Tyrimo aprašymas

Šiame atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime tyrėjai tyrė, ar LM11A-31 gali sulėtinti Alzheimerio ligos progresavimą, moduliuodamas p75NTR žmonėms.

Tyrimo dalyviams 26 savaites buvo skiriamos geriamosios LM11A-31 kapsulės po 200 mg ir 400 mg arba placebo santykiu 1:1:1 242 pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo astma. Dalyviams buvo biologiškai patvirtinta Alzheimerio liga (smegenų skysčio amiloido β baltymo 42 (Aβ42) lygis mažesnis nei 550 ng/l arba Aβ42:β40 santykis mažesnis nei 0,89), diagnozuota pagal McKhanno kriterijus, Mini psichiatrinio tyrimo (MMSE) balai buvo nuo 18 iki 26, Geriatrinės depresijos skalės (GDS) balai mažesni nei 5,0, modifikuotos Hachinskio išemijos skalės (HIS) balai ≤ 4,0, formalusis išsilavinimas ≥ 8 metai ir ankstesnis kognityvinis nuosmukis ≥ 6 mėnesiai.

Tinkami dalyviai iki tyrimo pradžios ≥ 3 mėnesius vartojo acetilcholinesterazės inhibitorius (AChEI) arba dalinius NMDA receptorių antagonistus. Jie nevartojo nelegalių narkotikų, tokių kaip antipsichoziniai vaistai, benzodiazepinai, vaistai nuo epilepsijos, raminamieji vaistai, centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai, nootropiniai vaistai (išskyrus ginkmedį) ar opioidų turintys analgetikai.

Pagrindinis tyrimo rezultatas buvo saugumas ir toleravimas, įvertinti naudojant Kolumbijos savižudiškų minčių ir elgesio sunkumo vertinimo skalę (C-SSRS), gyvybinius požymius, kraujospūdį ir hematologinius parametrus. Antriniams kognityviniams rezultatams įvertinti buvo naudojami struktūrinio magnetinio rezonanso tomografija (cMRT), fluorodeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija (FDG-PET) ir smegenų skysčio (CSF) biožymenys. AD rodikliai apėmė Thr181 fosforilintą tau, bendrą tau baltymą, Aβ40, Aβ42 ir AChE aktyvumą. Komanda naudojo pritaikytą neuropsichologinį testą antriniams kognityviniams rezultatams įvertinti pradinėje stadijoje, 12 ir 26 savaitę.

Tyrimo rezultatai

Tyrimo metu nustatyta, kad LM11A-31 yra saugus ir gerai toleruojamas, be jokių reikšmingų saugumo problemų. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo galvos skausmas, viduriavimas, eozinofilija ir nazofaringitas, o virškinimo trakto problemos ir eozinofilija buvo pagrindinės nutraukimo priežastys. 400 mg grupėje nutraukta daugiau pacientų, palyginti su 200 mg ir placebo grupėmis. MRT neparodė jokių saugumo problemų, įskaitant su amiloidu susijusius sutrikimus. Tarp dviejų gydymo grupių reikšmingų kognityvinių balų ar amiloido sutrikimų skirtumų nebuvo.

A. Dviejų krypčių mišrių modelių kovariacijos analizė tyrė sąveiką tarp gydymo (vaistas ar placebas) ir laiko (prieš gydymą arba po jo). Vienpusis t kontrastas, nagrinėjantis sąveikos hipotezę (vaistas lėtina progresavimą, palyginti su placebu), parodė, kad gydymas LM11A-31 sulėtino išilginę degeneraciją (kairėje pusėje) ir gliukozės hipometabolizmą (dešinėje pusėje) vaisto grupėje (cMRT, n = 127; PET, n = 121), palyginti su placebo grupe (cMRT, n = 66; PET, n = 62). Vokseliai, rodantys šią sąveiką, parodyti esant nekoreguotai P < 0,05 ribai (rausvai raudona) populiacijai būdingame žievės paviršiuje. Kairysis ir dešinysis pusrutuliai parodyti atitinkamai viršutinėje ir apatinėje eilutėse. Smegenų sritys, rodančios sąveiką, neatitinkančią hipotezės, parodytos 7 paveiksle papildomuose duomenyse.
B. Bendras vokselių skaičius iš anksto apibrėžtose pažeidžiamose Alzheimerio ligos smegenų srityse (bendras skritulinių diagramų plotas), rodantis arba hipotezę atitinkančią sąveiką (rausva), arba hipotezės neatitinkančią sąveiką (geltona) kiekviename vaizdinimo modalyje (cMRT, kairėje pusėje; FDG PET, dešinėje pusėje), esant vis liberalesnėms nekoreguotoms P < 0,01 ir P < 0,05 riboms. Monte Karlo modeliavimas parodė, kad vokselių, rodančių hipotezę atitinkančius ir su hipoteze nesuderinamus efektus, santykis buvo žymiai didesnis nei tas, kuris buvo stebėtas remiantis atsitiktinai sugeneruotais duomenimis tiek cMRT, tiek PET atveju (P < 0,001 kiekvienam modalumui; dvipusis testas).

LM11A-31 veiksmingai sumažino Aβ42 ir Aβ40 padidėjimą smegenų skystyje, palyginti su placebo grupe. Vaistas taip pat parodė presinapsinio baltymo biožymens SNAP25 vidutinio metinio procentinio pokyčio sumažėjimą ir posinapsinio biožymens NG sumažėjimą, o tai rodo presinapsinių ir posinapsinių jungčių nykimo sulėtėjimą. LM11A-31 taip pat sumažino YKL40 padidėjimą, dėl to sumažėjo MMSE balai ir padidėjo ADAS-Cog-13 balai. Vaistas taip pat sumažino pilkosios medžiagos nykimą priekinėje skiltyje ir užpakalinėje parietalinėje žievėje bei gliukozės metabolizmo sumažėjimą tokiose srityse kaip entorinalinė žievė, smilkininė žievė, hipokampas, salų žievė ir prefrontalinė žievė.

Išvada

Tyrimo išvada buvo ta, kad p75NTR moduliacija LM11A-31 tinka didesniems klinikiniams tyrimams. LM11A-31 atitiko pagrindinį saugumo kriterijų ir buvo gerai toleruojamas pacientų, sergančių lengvu ar sunkiu AD. Rezultatai rodo, kad reikia atlikti tolesnius tyrimus, kurių metu būtų ilgesnė gydymo trukmė, siekiant įvertinti mažų molekulių potencialą reguliuoti p75NTR kaip ligos eigą modifikuojančią AD terapiją. Tyrimas parodė, kad LM11A-31 reikšmingai paveikė kelis biožymenis, įskaitant Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG ir YKL40, o tai rodo patologinio progresavimo sulėtėjimą. Būsimuose tyrimuose gali būti įvertinti papildomi glijų sveikatos rodikliai.