Tyrimo metu vaistas LM11A-31 lėtina Alzheimerio ligos progresavimą

Neseniai atliktame tyrime, paskelbtame Nature Medicine, mokslininkai atliko atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą 2a fazės tyrimą, siekdami ištirti LM11A-31 saugumą ir veiksmingumą gydant Alzheimerio ligą (AD). P75 neurotrofino receptoriaus (p75NTR) moduliavimas.

Pavėluota AD yra dažniausia demencijos forma, kuriai būdingas sinapsinis nepakankamumas, degeneracija ir nervinių ląstelių praradimas. Nors du pagrindiniai vaistai, skirti gydyti AD, yra skirti nenormalaus amiloido-β arba tau baltymo kaupimuisi, jie sprendžia tik dalį patofiziologijos. Kitas būdas yra nukreipti receptorius ir signalizacijos tinklus, kurie daro įtaką pagrindiniams biologiniams keliams. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad p75NTR moduliavimas nauja maža molekule LM11A-31 sumažina amiloido ir patologinio tau sukeltą sinapsinį praradimą.

Tyrimo aprašymas

Šiame atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime mokslininkai ištyrė, ar LM11A-31 gali sulėtinti Alzheimerio ligos progresavimą, moduliuodamas p75NTR žmonėms.

Tyrimo dalyviams 26 savaites buvo skiriamos geriamosios LM11A-31 kapsulės 200 mg ir 400 mg dozėmis arba placebas santykiu 1:1:1. Dalyviai turėjo biologiškai patvirtintą Alzheimerio ligą (smegenų skysčio amiloido β baltymo 42 (Aβ42) lygis mažesnis nei 550 ng/l arba Aβ42:β40 santykis mažesnis nei 0,89), diagnozuota pagal McKhann kriterijus, o Mini Psychiatric SE (MMSE) balai nuo 26, 18 Geriatrinės depresijos skalės (GDS) balai mažesni nei 5,0, modifikuotos Hacinskio išeminės skalės (HIS) balai ≤ 4,0, formalusis išsilavinimas ≥ 8 metai, o ankstesnis pažinimo nuosmukis ≥ 6 mėnesius.

Tinkami dalyviai vartojo acetilcholinesterazės inhibitorius (AChEI) arba dalinius NMDA receptorių antagonistus ≥ 3 mėnesius iki tyrimo pradžios. Jie nevartojo neteisėtų vaistų, tokių kaip antipsichoziniai vaistai, benzodiazepinai, vaistai nuo epilepsijos, raminamieji vaistai, centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai, nootropiniai vaistai (išskyrus ginkmedžio šaknį) ar analgetikų, kurių sudėtyje yra opioidų.

Pagrindinis tyrimo rezultatas buvo vaistų saugumas ir toleravimas, įvertinti pagal Kolumbijos minčių apie savižudybę ir elgesio sunkumo vertinimo skalę (C-SSRS), gyvybinius rodiklius, kraujospūdį ir hematologinius parametrus. Antriniams pažinimo rezultatams įvertinti buvo naudojami struktūrinio magnetinio rezonanso tomografija (sMRT), fluorodeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija (FDG-PET) ir smegenų skysčio (CSF) biomarkeriai. AD rodikliai apėmė tau, fosforilintą Thr181, bendrą tau baltymą, Aβ40, Aβ42 ir AChE aktyvumą. Grupė naudojo individualizuotą neuropsichologinį testą, kad įvertintų antrinius pažinimo rezultatus pradžioje, 12 ir 26 savaitę.

Tyrimų rezultatai

Tyrimas parodė, kad LM11A-31 buvo saugus ir gerai toleruojamas, be jokių didelių saugumo problemų. Dažniausi šalutiniai poveikiai buvo galvos skausmas, viduriavimas, eozinofilija ir nazofaringitas, o virškinimo trakto problemos ir eozinofilija buvo pagrindinės vaisto vartojimo nutraukimo priežastys. 400 mg grupėje buvo daugiau nutraukimų, palyginti su 200 mg ir placebo grupėmis. MRT neatskleidė jokių vaistų saugumo problemų, įskaitant su amiloidu susijusius sutrikimus. Dviejų gydymo grupių pažinimo balų ar amiloido anomalijų reikšmingų skirtumų nebuvo.

A. Dviejų faktorių mišrių modelių kovariacijos analizė nagrinėjo sąveiką tarp gydymo (vaistų ar placebo) ir laiko (prieš arba po gydymo). Vienpusis t kontrastas, tiriantis sąveikos hipotezę (vaistas sulėtina progresavimą, palyginti su placebu), parodė, kad gydymas LM11A-31 sulėtino išilginę degeneraciją (kairysis skydelis) ir gliukozės hipometabolizmą (dešinėje skydeliuose) vaistu gydytoje grupėje (cMRT, n = 127 PET, n = 121), palyginti su placebo grupe (sMRT, n = 66; PET, n = 62). Šią sąveiką rodantys vokseliai rodomi ties nekoreguota slenksčiu P < 0,05 (rausvai raudona spalva) populiacijai būdingame žievės paviršiuje. Kairysis ir dešinysis pusrutuliai rodomi atitinkamai viršutinėje ir apatinėje eilutėse. Smegenų sritys, rodančios hipotezės neatitinkančią sąveiką, parodytos papildomų duomenų 7 paveiksle.
b. Bendras vokselių skaičius iš anksto apibrėžtuose pažeidžiamuose AD smegenų regionuose (bendras skritulinių diagramų plotas), rodantis arba hipotezės nuoseklią sąveiką (rausva spalva) arba hipotezės nesuderinamą sąveiką (geltona spalva) kiekviename vaizdo gavimo būdu (cMRT, kairysis skydelis ); FDG PET, dešinysis skydelis) esant vis liberalesnėms nepakoreguotoms P slenksčiams < 0,01 ir P < 0,05. Monte Karlo modeliavimas parodė, kad vokselių, rodančių hipotezę atitinkantį poveikį, ir tų, kurie neatitinka hipotezės, santykis buvo žymiai didesnis nei atsitiktinai sugeneruotų cMRI ir PET duomenų santykis (P

LM11A-31 veiksmingai sumažino Aβ42 ir Aβ40 padidėjimą likvore, palyginti su placebo grupe. Vaistas taip pat parodė, kad sumažėjo presinapsinio baltymo biomarkerio SNAP25 vidutinis metinis procentinis pokytis ir sumažėjo postsinapsinio biomarkerio NG, o tai rodo presinapsinių ir postsinapsinių ryšių praradimo sulėtėjimą. LM11A-31 taip pat sumažino YKL40 augimą, todėl sumažėjo MMSE balai ir padidėjo ADAS-Cog-13 balai. Vaistas taip pat sumažino pilkosios medžiagos praradimą priekinėje skiltyje ir užpakalinėje parietalinėje žievėje ir sumažino gliukozės metabolizmą tokiose srityse kaip entorininė žievė, laikinoji žievė, hipokampas, izoliacinė žievė ir prefrontalinė žievė.

Išvada

Tyrimo metu padaryta išvada, kad p75NTR moduliavimas LM11A-31 yra tinkamas didesniems klinikiniams tyrimams. LM11A-31 atitiko pagrindinį saugumo kriterijų ir buvo gerai toleruojamas pacientų, sergančių lengva ir sunkia astma. Rezultatai rodo, kad reikia atlikti tolesnius tyrimus su ilgesne gydymo trukme, kad būtų galima įvertinti mažų molekulių panaudojimo galimybę reguliuoti p75NTR kaip ligą modifikuojančią terapiją sergant AD. Tyrimas parodė, kad LM11A-31 reikšmingai paveikė keletą biomarkerių, įskaitant Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG ir YKL40, o tai rodo patologinio vystymosi susilpnėjimą. Būsimi tyrimai gali įvertinti papildomus glijos sveikatos rodiklius.