Vaistai nuo nutukimo išbandymui: kaip svorio metimo vaistai veikia kaulus

Naujoje kritinėje apžvalgoje, paskelbtoje žurnale „Diabetes, Obesity and Metabolism“, apibendrinami dabartiniai įrodymai apie pagrindinių vaistų nuo nutukimo poveikį kaulų metabolizmui antsvorio turintiems ir nutukusiems asmenims. Autoriai pažymi, kad metant svorį, kartu su riebalų masės mažėjimu neišvengiamai prarandami raumenų ir kauliniai audiniai, todėl vaistų nuo nutukimo poveikio skeleto sveikatai tyrimas yra ypač aktualus.

Problemos kontekstas ir reikšmė

Pastaraisiais metais farmakologinis nutukimo gydymas padarė didelę pažangą, sukūrus labai veiksmingus vaistus, tačiau kartu su riebalų masės mažėjimu neišvengiamai kenčia raumenų ir kaulinis audinys. Kaulų retėjimas padidina osteopenijos ir lūžių riziką, o tai ypač aktualu nutukusiems žmonėms, siekiantiems ilgalaikio svorio metimo. Naujos apžvalgos tikslas – kritiškai įvertinti turimus duomenis apie pagrindinių vaistų nuo nutukimo poveikį kaulų metabolizmui, įskaitant kaulų apykaitos žymenis (BTM), kaulų mineralų tankį (KMT) ir lūžių riziką.

1. GLP-1R agonistai

Gliukagono tipo peptido-1 receptoriaus (GLP-1R) agonistai, įskaitant liroglutidą ir semaglutidą, ikiklinikinių tyrimų metu stimuliuoja osteoblastus ir mažina osteoklastų aktyvumą, taip potencialiai apsaugodami kaulus. Tačiau klinikinių tyrimų metu kaulų apykaitos žymenys ir kaulų mineralinis tankis paprastai būna neutralūs arba tik šiek tiek sumažėję, ir šie pokyčiai nepasiekia kliniškai reikšmingo lygio. Metaanalizės ir atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai statistiškai reikšmingo lūžių rizikos padidėjimo, vartojant terapines GLP-1R agonistų dozes, nenustatė.

2. Dvigubi ir trigubi inkretinų analogai

Nauji inkretinų receptorių agonistų deriniai ikiklinikinių modelių metu parodė galimą teigiamą poveikį kauliniam audiniui.

• GLP-1R/GIPR agonistai (tizepatidas) ir GLP-1R/GCGR agonistai stimuliuoja osteoblastų formavimąsi ir slopina kaulų rezorbciją, tai patvirtinta tyrimais su nutukimo gyvūnų modeliais.
• Trigubi agonistai (GLP-1R/GIPR/GCGR) ikiklinikinių tyrimų duomenimis, taip pat pasižymi palankia antikatabolinio ir anabolinio poveikio kauliniam audiniui pusiausvyra, tačiau klinikinių duomenų apie poveikį kaulų mineraliniam tankiui ir lūžių rizikai šiuo metu trūksta.

3. Amilino analogai

Pradiniai ikiklinikiniai amilino analogų (pvz., pramlintido) tyrimai rodo osteogenezės stimuliavimą ir kaulų rezorbcijos slopinimą ląstelių kultūrose ir graužikų modeliuose. Klinikinių amilino vaistų poveikio kaulų masei tyrimų kol kas nėra, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus.

4. II tipo aktyvino receptorių antagonistai (ActRII)

ActRII blokatoriai (pvz., bimagrumabas) yra ypač perspektyvi grupė – jie ne tik skatina riebalų deginimą, bet ir išsaugo ar net padidina raumenų bei kaulų masę. Ikiklinikinių tyrimų su pelėmis metu ActRII antagonisto ir semagliutido derinys lėmė reikšmingą svorio sumažėjimą ir tuo pačiu metu raumenų masės padidėjimą, neprarandant kaulų mineralinio tankio. Šie duomenys daro ActRII inhibitorius perspektyviu inkretinų grupės vaistų papildymu, siekiant sumažinti šalutinį poveikį skeletui.

5. Kitos narkotikų grupės

• Opioidų receptoriai ir setmelanotidas: beveik nėra duomenų apie poveikį kauliniam audiniui, todėl negalima įvertinti skeleto saugumo.
• Fentermino ir topiramato derinys: remiantis mechanistiniais aspektais ir ribotais duomenimis, manoma, kad jis neigiamai veikia kaulų mineralinį tankį ir padidina osteoklastų aktyvumą, tačiau specifinių klinikinių tyrimų neatlikta.
• Orlistatas: labai riboti klinikiniai duomenys rodo neutralų poveikį kaulų apykaitos žymenims ir KMT, tačiau ilgalaikių atsitiktinių imčių tyrimų nepakanka, kad būtų galima padaryti galutines išvadas.

Klinikiniai duomenys ir rekomendacijos

1. Kaulų sveikatos stebėjimas: Visiems pacientams, pradedantiems gydymą nuo nutukimo, ypač ilgalaikį, reikia reguliariai tirti kaulų mineralinį tankį ir kaulų apykaitos žymenis (BTM).
2. Terapijos optimizavimas: esant osteopenijos rizikai ir lūžių rizikos veiksniams, patartina apsvarstyti ActRII antagonistų derinius su inkretinų grupės vaistais arba pridėti specifinį osteoprotekcinį gydymą (bisfosfonatus, denosumabą).
3. Tolesni tyrimai: norint įvertinti dvigubų ir trigubų inkretinų, amilino analogų ir ActRII blokatorių poveikį lūžio taškui ir ilgalaikei kaulų mineralinio tankio dinamikai, reikalingi bent 2–3 metų trukmės daugiacentriai klinikiniai tyrimai.

Žemiau pateikiamos pagrindinės apžvalgos autorių pastabos ir rekomendacijos:

• Prof. AD Anastassilakis (pagrindinis autorius):
  „Kaulų metabolizmo parametrų ir kaulų mineralų tankio stebėjimas turėtų būti neatsiejama farmakologinių svorio metimo programų dalis. Rekomenduojame, kad gydytojai įvertintų kaulų mineralinį tankį prieš pradėdami gydymą ir kartotų vertinimą bent kartą per metus pacientams, kuriems yra didelė lūžių rizika.“

• Doc. EV Marinis:
  „Nors ikiklinikinių tyrimų duomenys apie dvigubus ir trigubus inkretinų agonistus atrodo labai daug žadantys, mums reikia ilgalaikių klinikinių tyrimų, kad patvirtintume jų saugumą skeletui ir suprastume sąveikos su kaulų ląstelėmis mechanizmus.“

• Prof. KL Phillips:
  „ActRII blokatoriai yra revoliucinis požiūris: vienu metu sumažinti riebalų masę, išsaugant raumenų ir kaulų audinius. Mūsų atliktuose eksperimentuose su gyvūnais šių vaistų derinimas su semaglutidu davė įspūdingų rezultatų – tikimės panašaus poveikio pamatyti ir klinikoje.“

• Doc. MG Rakhmanas:
  „Duomenų apie setmelanotidą ir opioidų receptorių antagonistus trūkumas yra akloji dėmė mūsų akiratyje. Raginame kolegas atlikti specialius tyrimus, siekiant nustatyti, ar prasminga įtraukti šiuos vaistus į terapinius algoritmus pacientams, kuriems yra osteopenijos rizika.“

• Prof. P. I. Smirnovas:
  „Svarbu prisiminti apie kompleksinį požiūrį: svorio metimas veiksmingas tik kartu su endokrinologo, dietologo ir kaulų metabolizmo specialisto priežiūra. Tik tokiu būdu galime sumažinti šalutinį poveikį ir užtikrinti ilgalaikę pacientų sveikatą.“

Taigi, nepaisant bendro neutralaus arba šiek tiek neigiamo daugumos naujų vaistų nuo nutukimo poveikio kauliniam audiniui, tinkamas derinio parinkimas ir stebėjimas gali žymiai sumažinti skeleto komplikacijų riziką nutukusiems pacientams.